Alteraciones Moleculares Del Sistema Nervioso

ALTERACIONES MOLECULARES DEL SISTEMA NERVIOSO

FUNCIÓN DE LAS PROTEÍNAS MICROTUBULARES EN NEURONAS
En estos últimos años se ha analizado:
a) la posible función de la proteína tau en el desarrollo de patologías como la enfermedad de Alzheimer u otras patologías (tauopatías). Utilizando ratones transgénicos que sobreexpresan GSK3, GSK3 y tau o GSK en ausencia de tau, observamos que lapresencia de tau incrementa la toxicidad en aquellas neuronas que sobreexpresan GSK3. Nuestros análisis sugieren que es la proteína tau fosforilada, que no la agregada, la que puede dar lugar a la degeneración que se observa en regiones como el giro dentado, cuando la proteína se fosforila por la proteína GSK3.
Adicionalmente, se ha detectado que la sobreexpresión de GSK3 produce una neurogénesisaberrante en el giro dentado. Además de la toxicidad de la proteína tau intracelular fosforilada se ha continuado nuestros estudios que sugieren que la proteína tau extracelular puede tener un papel en la transmisión de la patología observada en la enfermedad de Alzheimer desde la región hipocampal a la corteza.
b) sobre el uso de las células de glía envolvente del bulbo olfativo como agentesresponsables del daño axonal hemos desarrollado una línea glíal que muestra un rápido crecimiento, de un modo condicional. Esta y otras líneas de glía establecidas muestran una clara capacidad regenerativa.

Fisiopatología de los transportadores de glicina en la neurotransmisión glicinérgica: hiperplexia y dolor el estudio (mecanismo funcional, biogénesis, tráfico intracelular, regulación yfarmacología) de los transportadores de glicina de SNC (GLYT1 y GLYT2), proteínas de la membrana plasmática de neuronas y astrocitos responsables de la finalización de la transmisión glicinérgica. Nuestra investigación está orientada a patologías del SNC de mamíferos asociadas a un funcionamiento inadecuado de las vías glicinérgicas, principalmente dolor neuropático y alteraciones neuromusculares como lahiperplexia hereditaria humana. Mutaciones en el gen SLC6A5 (GLYT2) que impiden su función son causantes de hiperplexia humana.
Estamos analizando e identificando nuevas mutaciones en pacientes de hiperplexia, (colaboración con el Servicio de Genética del Hospital La Paz, dirigido por el Dr. P. Lapunzina). Mediante expresión heteróloga de los mutantes generados en líneas celulares de mamíferos (COS7, MDCK II, HEK293) estudiamos el efecto que la mutación patógena puede tener sobre la arquitectura molecular y funcionamiento dinámico de la proteína así como sobre el tráfico intracelular (endocitosis y exocitosis) y mecanismos reguladores, para poder establecer las causas de la pérdida funcional de GLYT2.
Para los estudios estructurales y dinámicos de los GLYTs disponemos de los modelos 3D deGLYT1 y GLYT2 que hemos generado y validado experimentalmente (colaboración con Dr. Antonio Morreale, Unidad de Bioinformática del CBMSO). Mediante simulaciones de la dinámica molecular sobre los modelos y cálculos de potenciales de interacción para Na+, hemos detectado una región en el vestíbulo extracelular de GLYT2 implicada en la selección catiónica y los cambios conformacionales que acoplanel transporte de glicina con el de sodio
En neuronas y sinaptosomas de tallo cerebral de rata, hemos identificado y caracterizado las vesículas de tráfico y el compartimento endosomal que GLYT2 utiliza para sus desplazamientos intracelulares. GLYT2 reside en endosomas de reciclaje (contienen la GTPasa Rab11) y en vesículas similares a las sinápticas (contienen abundante marcador vesicular,sinaptofisina) pudiendo formar parte de las proteínas de membrana que usan vesículas de tipo sináptico para su reciclaje en la terminal nerviosa.

REPARACIÓN NEURONAL Y TERAPIA MOLECULAR EN NEURODEGENERACIÓN.
ATAXIAS ESPINOCEREBELOSAS
Dentro del amplio espectro de las enfermedades neurogenéticas de carácter neurodegenerativo, nos hemos enfocado en las que afectan al cerebelo y la médula...