Anestesicos locales

1. Concepto y características fisicoquímicas
Los anestésicos locales son compuestos que bloquean
de manera reversible la conducción nerviosa en cualquier
parte del sistema nervioso a la que se apliquen. Pasado
su efecto, la recuperación de la función nerviosa es completa.
Se utilizan principalmente con la finalidad de suprimir
o bloquear los impulsos nociceptivos, sea en los
receptoressensitivos, a lo largo de un nervio o tronco nervioso
o en los ganglios, y tanto si la aferencia sensorial
discurre por nervios aferentes somáticos como vegetativos.
En ocasiones, el bloqueo sirve también para suprimir
la actividad eferente simpática de carácter vasoconstrictor.
La molécula de los anestésicos locales (fig. 18-1) está
estructurada en un plano y constituida por un anilloaromático,
en general bencénico, y una amina terciaria o secundaria,
separados por una cadena intermedia con un
enlace de tipo éster o de tipo amida. La existencia de uno
u otro enlace condiciona la velocidad de metabolización
y, por lo tanto, la duración de la acción; de forma indirecta,
también influye sobre la toxicidad específica de
cada fármaco. El anillo aromático confiere lipofilia a esaporción de la molécula, mientras que la región de la amina
terciaria es relativamente hidrófila. Todos los anestésicos
locales son bases débiles, con valores de pKa entre 7,5 y
9, lo que implica que a pH fisiológico están ionizados en
una gran proporción, aunque no completamente. La fracción
no ionizada atraviesa las vainas lipófilas que cubren
el nervio y es responsable del acceso de lamolécula hasta
la membrana axonal, pero la forma activa es el catión cargado
positivamente.
2. Mecanismo de acción
Los anestésicos locales deprimen la propagación de los
potenciales de acción en las fibras nerviosas porque bloquean
la entrada de Na+ a través de la membrana en respuesta
a la despolarización nerviosa, es decir, bloquean
los canales de Na+ dependientes del voltaje (v. cap. 3,I).
Aunque a concentraciones elevadas pueden bloquear
canales de potasio, a las concentraciones utilizadas en la
clínica el bloqueo de la conducción nerviosa no se acompaña
de alteraciones en la repolarización o en el potencial
de reposo.
La actividad de muchos de estos fármacos es mayor
cuando el nervio está sometido a estímulos repetidos o, lo
que es lo mismo, cuando mayor es laprobabilidad de apertura
del canal en respuesta a un cambio de potencial. Este
fenómeno es idéntico al que ocurre en el caso de los antiarrítmicos
del grupo I (v. cap. 38) e implica que la molécula
del fármaco alcanza más rápidamente su sitio de acción
cuando los canales se encuentran abiertos. Asimismo,
los derivados cuaternarios, incapaces de atravesar las membranas
biológicas, sólo son activoscuando se inyectan en
el espacio intracelular y, en este caso, la dependencia del
bloqueo de la frecuencia de estimulación es máxima. Por
el contrario, con los compuestos apolares el bloqueo se desarrolla
independientemente de que los canales se encuentren
o no abiertos. Todos estos datos indican que el sitio
de fijación para anestésicos locales está situado en la
porción interna de laregión transmembrana del canal y que
la forma no ionizada del anestésico actúa como vehículo
transportador para atravesar la fase lipídica de la membrana
neuronal. Una vez que la molécula de anestésico se
halla en el interior del canal, la forma ionizada es la responsable
de la interacción con el receptor y, por lo tanto,
de la actividad farmacológica. La fracción ionizada sólo
puede accederal sitio de fijación para anestésicos locales
desde el interior de la célula, a través del poro axoplásmico
del canal cuando éste se encuentra abierto (fig. 18-2). Si la
frecuencia de estimulación incrementa, la probabilidad de
que los canales de sodio se encuentren abiertos y, por lo
tanto, expuestos al anestésico local, también incrementa.
La mutación experimental de diversos residuos...