Apoptosis en el VIH

VIH - 1 bloquea la apoptosis , muerte celular programada , una defensa innata de las células contra la invasión viral . Sin embargo , la apoptosis puede ser reactivado de forma selectiva en las células infectadas por el VIH por agentes químicos que interfieren con el VIH - 1 la expresión génica . Se estudiaron dos medicamentos que se utilizan a nivel mundial , el ciclopirox tópico antimicótico yla deferiprona quelante del hierro , por su efecto sobre la apoptosis en las células infectadas por el VIH H9 y en células mononucleares de sangre periférica infectadas por el VIH - 1 clínicos aislados . Ambos medicamentos activan la apoptosis preferentemente en las células infectadas por el VIH , lo que sugiere que los medicamentos median escape de la supresión viral de la apoptosis defensiva .En las células H9 infectadas , ciclopirox y deferiprona mejorada despolarización de la membrana mitocondrial , iniciando la vía intrínseca de la apoptosis a la ejecución , como se evidencia por la activación de la caspasa - 3 , poli (ADP - ribosa ) polimerasa proteólisis , la degradación del ADN , y la morfología de la célula apoptótica . En aislar células infectadas mononucleares de sangreperiférica , ciclopirox se derrumbó la producción de VIH - 1 para el límite de la proteína viral y la detección de ARN . A pesar de la monoterapia prolongada , ciclopirox no han suscitado gran avance . No se viral re-emergencia se observó incluso 12 semanas después de la cesación de drogas , lo que sugiere la eliminación del depósito proviral . Pruebas en ratones predictivos para la citotoxicidad aepitelios humanos no detectaron daños en los tejidos o la activación de la apoptosis a una concentración de ciclopirox que excede en órdenes de magnitud la concentración que provoca la muerte de las células infectadas . Deducimos que el ciclopirox y deferiprona actúan a través de la recuperación terapéutica de dominio apoptótica ( TRAP ) en las células infectadas por el VIH y desencadenan su eliminaciónpreferencial . Las perturbaciones en la expresión de proteína viral sugieren que la actividad antirretroviral de ambos fármacos se debe a su capacidad para inhibir la hidroxilación de proteínas celulares esenciales para la apoptosis y para la infección viral , ejemplificados por eIF5A . Nuestros resultados identifican ciclopirox y deferiprona como prototipos de antivirales citocidas selectiva queeliminan la infección viral mediante la destrucción de las células infectadas. Un programa de descubrimiento de fármacos basado en fármacos , sobre la base de estos compuestos , se justifica para determinar el potencial de tales agentes en los ensayos clínicos de pacientes infectados por el VIH .

Cita : Hanauske - Abel HM , Saxena D, Palumbo PE , Hanauske AR , Luchessi AD , et al. ( 2013 ) Lareactivación provocada por medicamentos de la apoptosis abroga la infección por VIH-1 . PLoS ONE 8 ( 9 ) : e74414 . doi : 10.1371/journal.pone.0074414

Editor : Fatah Kashanchi , George Mason University , Estados Unidos de América

Recibido el 5 de abril de 2013; aceptado : August 1, 2013; Publicado : 23 de septiembre 2013

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Financiación: Este trabajo fue apoyado por una beca de la Fundación de UMDNJ de MBM y HMHA . El Programa BIRCWH (EdificioInterdisciplinarios Carreras de Investigación en Salud de la Mujer ) de los Institutos Nacionales de Salud (HD -1457 ) , en la que HMHA era un erudito , apoyó este estudio . MBM y TP fueron financiados por los Institutos Nacionales de Salud ( AI034552 y AI060403 ) . MHP y ECW fueron apoyados por el Programa de Investigación Intramural del Instituto Nacional de Salud (NIH - NIDCR ), BMC por el...