Arni

Bioquimia
Volumen Volume

30

Número Number

4

Octubre-Diciembre October-December

2005

Artículo:

Editorial El ARN de interferencia

Derechos reservados, Copyright © 2005: Asociación Mexicana de Bioquímica Clínica, AC

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Editorial

El ARN de interferencia
Gustavo Frechtel*
Una nueva era en la genética de los eucariotes comenzó con el descubrimiento del ARN de interferencia (ARNi), en la cual ARN doble cadena es introducido en la célula con el objetivo de silenciar la expresión de genes homólogos. El ARNi representa uno de los más promisorios avances en la aplicación de nuevasestrategias terapéuticas en medicina. La interferencia del ARN es el proceso por el cual el ARN doble cadena (ARNds) silencia la expresión de genes, ya sea por inducir la degradación de una secuencia específica de ARN mensajero (ARNm) complementario o por inhibir su translocación. En principio, cualquier gen puede ser silenciado, de esta manera el ARNi provee un medio rápido para asegurar losefectos de la pérdida de la función de un gen. Este proceso ocurre naturalmente en las células, las que producen ARNs cortos en horquilla (shARN) formados por 21-29 nucleótidos (nt), que forman un loop y son atacados por nucleasas endógenas y convertidos en ARN cortos (shot ARN o sARN), los que son reconocidos por el complejo ARN silenciador de genes (RISC), permitiendo de esta manera la degradacióndel ARNm. Los shARN son clasificados como ARNs cortos de interferencia (siARN), que interfieren la expresión de genes específicos. De esta manera, a partir del conocimiento de este mecanismo genético biológico se puede llevar a cabo el desarrollo de siARN que interfieran la expresión de genes específicos relacionados a procesos patológicos. Para que esta estrategia pueda ser utilizada se debenlograr varios avances técnicos, como la selección de las secuencias: identificación y provisión eficiente de siARN, ya que la selección de secuencias blanco en los siARN no debe superar los 21 nt, por lo que se eligen aquellas secuencias que más eficientemente produzcan el silenciamiento de genes, para lo cual es importante que tengan de 40% a 60% de contenido de GC. Por otro lado, se debe tener encuenta que los primeros y últimos 100 nt del ARNm no han producido un adecuado silenciamiento de genes. El proceso molecular que más ha contribuido a la eficiencia del silenciamiento de genes es la polimerización catalizada por una ARN polimerasa dirigida por ARN. Esta polimerización ocurre en dirección 5´→3´, para lo cual son más eficientes las secuencias ubicadas hacia el 5´ del ARNm. Se debe teneren cuenta cuál de las dos cadenas de siARN es incorporada al complejo RISC, ya que sólo la cadena antisense puede unirse al ARNm e inducir su degradación, esta selección es fundamental en el éxito de la interferencia. Además, no hay evidencia consistente para asegurar que sólo será afectada la cadena de ARNm blanco y que no se estará actuando sobre la secuencia de otros ARNsm. En este sentido, eltrabajo de revisión de Hernández-García nos describe los mecanismos finos por los cuales se llevan a cabo estos procesos, mostrando la aplicación clínica hasta el momento.1 El ARNi es uno de los métodos más específicos en la ablación de genes y cuando es usado en forma apropiada, con un efectivo mismatch nucleotídico, es suficiente para diferenciar la secuencia blanco específica de otras posiblessecuencias blanco correspondientes a otros ARNm. El ARNi está involucrado en los mamíferos en eventos biológicos mayores, desde el complejo control del desarrollo hasta el control de múltiples funciones metabólicas. Por ejemplo, un ARNi expresado específicamente en los islotes pancreáticos suprime la secreción de insulina inducida por glucosa. Así mismo, los virus emplean ARNi como parte de su...