Azoles
Páginas: 11 (2626 palabras)
Publicado: 8 de diciembre de 2010
1,2-AZOLES
TEMA 7a 1,2-AZOLES
INTRODUCCION REACTIVIDAD REACCION CON ELECTROFILOS REACCION CON BASES Y NUCLEOFILOS REACCIONES DE CICLOADICION SINTESIS SINTESIS DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS
20031001
1
1,2-AZOLES
1,2-Azoles
4 5 1N H
3
N 2
4 5
S 1
3
N 2
4 5
O 1
3
N 2
Pirazol (1H-pirazol)
Isotiazol
Isoxazol
H N N H
N N
Na
+
O O O S
dimeroN N H O
H nBu O N Ph N Ph O
CO2H N N
H N Leflunomida (anti artritis reumatoide)
O Tartrazina (colorante alimentario)
Fenilbutazona H C 3 (antiartrítico)
O
N CF3
O
S O
O Na 2
+
20031001
1,2-AZOLES
Reacciones con Electrófilos. Sustitución en N
Protonación
+
N H Pirazol pKa= 2,5 Alquilación IMe
N
N H N H Tautomería
N H
+N
H
S IsotiazolpKa= -0,5
NH
+
O Isoxazol pKa= -0,3,0
NH
+
N H
N
N CH 3 N H
+
N H
+N
CH3
N CH 3 N 50%
N CH 3 S rendimientos bajos
+
20031001
3
1,2-AZOLES
Reacciones con Electrófilos. Sustitución en C
δ− SE regioselectiva δ+ X δ+
+
δ+ N δ−
Ejemplos: Nitración (HNO3/Ac2O) Bromación (Br2) Acilación, Formilación Vilsmeier
N H
N
AcONO2 AcOH, ta
NNO 2 N H
+N
-H+ N N NO 2 70%
H2SO4 0ºC N H
N NO 2
+
N H
NO2
O + N N N O H
S
CH3 oleum 230ºC N
H HO3S S
CH3
+N
HO3S S
CH3 N 97% CH3 O N 40%
O2N N H N 80%
H O2N N H
+N
O
HNO3 CH3 H2SO4 0ºC->70ºC N
H O2N O
CH3
+N
O2N
20031001
4
1,2-AZOLES
Reacciones con Electrófilos. Sustitución en C Halogenación
Br2, ta toluene N H N
HBr
+N N H
-H+
Br N H N 70% Br Br N N Br Br N N Br Br Br N NH 89% Isotiazol e Isoxazol producen bajos rendimientos
Br2, ta NaOH N N H Br N N -H+ Br N N Br
Acilación CH3 Ph Cl N N Tol O Cl O H Ph Cl O CH3
+N N Tol
Ph Cl
CH3 N N Tol
AlCl3, 65ºC
60% Isotiazol e Isoxazol producen bajos rendimientos
Formilación DMF, POCl3 90ºC CH3 + H3C N H
+N N CH3
H3C
N CH3 H2O N NCH3
+
O H N N CH3
N CH3
N
33%
20031001
5
1,2-AZOLES
Reacciones con Nucleofilos y Bases
NO reaccionan por desp. de hidruro Ejemplos con desp. buenos grupos salientes, en 5, con grupos EA en 4 Reacciones de sustitución nucleófila con despalzamiento de haluro N C Cl S N NH3/THF N rfl N N C H2N S Cl N 92%
Cl
C
Cl
C
Cl
N Cl S H2N
N Cl S H2N
Reaccionescon bases NaH N N Pirazoles metalados Ph O N H N Br OEt E+ N E
N H
N
N N
N
EtONa EtOH, ta
Ph N N
Ph N N
Ph N N O OEt 84%
Br N H N
Br ac NaOH benceno rfl Bu4N+OH-
N N
N N
N
N
N
N 88%
20031001
6
1,2-AZOLES
Reacciones con Nucleofilos y Bases
Tiene preferencia la metalacion directa antes que el intercambio Br N N O S O Ph a) nBuLi -70ºC b)CO2 c) H2O Li Br N N O S O Ph O Br N N 65% HO O S O Ph
H
S
N
nBuLi THF -60ºC
O N N _ Cl H HO S N
Li
S
Li
S +
Intermedio tipo iluro
35% Cl
tBuOK THF -40ºC O N O
H3C CH3 CH3 H N O O N
O O S Tol Cl
N O O S Tol O
20031001
7
1,2-AZOLES
Sintesis
Pirazol y Isoxazol X + N + _X _ N O O X NH2
CH3 O H3C O H2N NH2
NaOH ac. ta
H3C HO
N HCH3 OH NH
CH3 H3C HO N H N H3C N H
CH3 N 75%
OEt OEt EtO OEt
H2N OH HCl H2O, rfl H
H O O HO O
OH NH O N
20031001
8
1,2-AZOLES
Sintesis
Pirazol y Isoxazol Cicloadición 1,3-Dipolar R' R' X R N R' dipolarófilo R' R C N NH Nitrilimina R' R C N O Nitriloxido
+ +
R' + _X
R N = R'
R' Cl HX
R N
dipolo
R' + N NH
R' R N
R' NH
R
R' + O
R' R NR' O
R
N
O R Cl H2N XH R
O N H XH
SOCl2
Cl R N XH
Et3N
R C N X-
+
20031001
9
1,2-AZOLES
Sintesis de Isotiazol
H2 Ni Raney MeOH MeO Ph
O MeO Ph O CH3 N
O CH3 P S 2 5 O NH2 tolueno rfl I2 O MeO Ph S I MeO Ph
O CH3 S NH2 cloranilo Cl Cl O O CH3 NH MeO Ph S R CH3 NH MeO Ph Ph MeO O O MeO Ph S CH3 N 53% S S O Cl Cl O CH3 NH NH CH3
20031001
10...
TEMA 7a 1,2-AZOLES
INTRODUCCION REACTIVIDAD REACCION CON ELECTROFILOS REACCION CON BASES Y NUCLEOFILOS REACCIONES DE CICLOADICION SINTESIS SINTESIS DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS
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1
1,2-AZOLES
1,2-Azoles
4 5 1N H
3
N 2
4 5
S 1
3
N 2
4 5
O 1
3
N 2
Pirazol (1H-pirazol)
Isotiazol
Isoxazol
H N N H
N N
Na
+
O O O S
dimeroN N H O
H nBu O N Ph N Ph O
CO2H N N
H N Leflunomida (anti artritis reumatoide)
O Tartrazina (colorante alimentario)
Fenilbutazona H C 3 (antiartrítico)
O
N CF3
O
S O
O Na 2
+
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Reacciones con Electrófilos. Sustitución en N
Protonación
+
N H Pirazol pKa= 2,5 Alquilación IMe
N
N H N H Tautomería
N H
+N
H
S IsotiazolpKa= -0,5
NH
+
O Isoxazol pKa= -0,3,0
NH
+
N H
N
N CH 3 N H
+
N H
+N
CH3
N CH 3 N 50%
N CH 3 S rendimientos bajos
+
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Reacciones con Electrófilos. Sustitución en C
δ− SE regioselectiva δ+ X δ+
+
δ+ N δ−
Ejemplos: Nitración (HNO3/Ac2O) Bromación (Br2) Acilación, Formilación Vilsmeier
N H
N
AcONO2 AcOH, ta
NNO 2 N H
+N
-H+ N N NO 2 70%
H2SO4 0ºC N H
N NO 2
+
N H
NO2
O + N N N O H
S
CH3 oleum 230ºC N
H HO3S S
CH3
+N
HO3S S
CH3 N 97% CH3 O N 40%
O2N N H N 80%
H O2N N H
+N
O
HNO3 CH3 H2SO4 0ºC->70ºC N
H O2N O
CH3
+N
O2N
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Reacciones con Electrófilos. Sustitución en C Halogenación
Br2, ta toluene N H N
HBr
+N N H
-H+
Br N H N 70% Br Br N N Br Br N N Br Br Br N NH 89% Isotiazol e Isoxazol producen bajos rendimientos
Br2, ta NaOH N N H Br N N -H+ Br N N Br
Acilación CH3 Ph Cl N N Tol O Cl O H Ph Cl O CH3
+N N Tol
Ph Cl
CH3 N N Tol
AlCl3, 65ºC
60% Isotiazol e Isoxazol producen bajos rendimientos
Formilación DMF, POCl3 90ºC CH3 + H3C N H
+N N CH3
H3C
N CH3 H2O N NCH3
+
O H N N CH3
N CH3
N
33%
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Reacciones con Nucleofilos y Bases
NO reaccionan por desp. de hidruro Ejemplos con desp. buenos grupos salientes, en 5, con grupos EA en 4 Reacciones de sustitución nucleófila con despalzamiento de haluro N C Cl S N NH3/THF N rfl N N C H2N S Cl N 92%
Cl
C
Cl
C
Cl
N Cl S H2N
N Cl S H2N
Reaccionescon bases NaH N N Pirazoles metalados Ph O N H N Br OEt E+ N E
N H
N
N N
N
EtONa EtOH, ta
Ph N N
Ph N N
Ph N N O OEt 84%
Br N H N
Br ac NaOH benceno rfl Bu4N+OH-
N N
N N
N
N
N
N 88%
20031001
6
1,2-AZOLES
Reacciones con Nucleofilos y Bases
Tiene preferencia la metalacion directa antes que el intercambio Br N N O S O Ph a) nBuLi -70ºC b)CO2 c) H2O Li Br N N O S O Ph O Br N N 65% HO O S O Ph
H
S
N
nBuLi THF -60ºC
O N N _ Cl H HO S N
Li
S
Li
S +
Intermedio tipo iluro
35% Cl
tBuOK THF -40ºC O N O
H3C CH3 CH3 H N O O N
O O S Tol Cl
N O O S Tol O
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Sintesis
Pirazol y Isoxazol X + N + _X _ N O O X NH2
CH3 O H3C O H2N NH2
NaOH ac. ta
H3C HO
N HCH3 OH NH
CH3 H3C HO N H N H3C N H
CH3 N 75%
OEt OEt EtO OEt
H2N OH HCl H2O, rfl H
H O O HO O
OH NH O N
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1,2-AZOLES
Sintesis
Pirazol y Isoxazol Cicloadición 1,3-Dipolar R' R' X R N R' dipolarófilo R' R C N NH Nitrilimina R' R C N O Nitriloxido
+ +
R' + _X
R N = R'
R' Cl HX
R N
dipolo
R' + N NH
R' R N
R' NH
R
R' + O
R' R NR' O
R
N
O R Cl H2N XH R
O N H XH
SOCl2
Cl R N XH
Et3N
R C N X-
+
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Sintesis de Isotiazol
H2 Ni Raney MeOH MeO Ph
O MeO Ph O CH3 N
O CH3 P S 2 5 O NH2 tolueno rfl I2 O MeO Ph S I MeO Ph
O CH3 S NH2 cloranilo Cl Cl O O CH3 NH MeO Ph S R CH3 NH MeO Ph Ph MeO O O MeO Ph S CH3 N 53% S S O Cl Cl O CH3 NH NH CH3
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