bases moleculares de la enfermedad de parkinson

BASES MOLECULARES DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON
Aunque la causa y la patogénesis de la pérdida selectiva de las neuronas dopaminérgicas y la acumulación de α-s en PD permanece poco clara; pruebas crecientes, desde factores de riesgo ambientales hasta la genética, apuntan a una convergencia entre el metabolismo energético y la disposición de las proteínas dañadas en el desarrollo del PD. Estosdescubrimientos sugieren que los deterioros en la función de la mitocondria y del sistema UB-proteasoma pueden contribuir significativamente.
La actividad del proteasoma depende en gran medida de la producción de adenosina-trifosfato, por lo que la inhibición de la función mitocondrial puede llevar a síntomas característicos del PD en modelos experimentales. Por ejemplo, tóxicos ambientales queinterrumpen la actividad del complejo I de la mitocondria pueden inducir los síntomas del PD: pérdida de las neuronas dopaminérgicas y formación de LB. Igualmente, la administración de inhibidores proteasomales inducen los síntomas del PD en roedores: en ratas sin la función del UPS por la administración de estos inhibidores, tras dos semanas de recibirlos, se manifestaron la bradikinesia, larigidez y los temblores; además de que los especímenes cerebrales tenían pérdida neuronal selectiva y LB como inclusiones en la substancia nigra, locus coaeruleus y otras áreas comúnmente afectadas por el PD. El daño mitocondrial, el estrés oxidativo y la disfunción del proteasoma como causas centrales del PD hacen que las bases moleculares y genéticas sean más sólidas que las ambientales (exposicióna tóxicos, etc).
El PD se reconoce inicialmente por sus síntomas clínicos y se diagnostica post-mortem por el análisis y presencia de LB; además de la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la substancia nigra pars compacta. Esas neuronas dan lugar a la vía nigrostriatal, y como consecuencia de la pérdida neuronal, se produce una depleción en la dopamina de la striata que resulta en el fenotipoclínico.
Las principales marcas neuropatológicas del PD son la progresiva degeneración de varios grupos neuronales y la presencia de inclusiones citoplasmáticas intraneuronales llamadas LB. Muchas de las manifestaciones clínicas del PD son consecuencia de la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la substancia nigra pars compacta (SNpc), pues esas neuronas inician la ruta nigrostriatal, y comoconsecuencia de su pérdida, hay una depleción de dopamina (DA) en el striatum, donde se requiere DA para la función motora normal. Esa depleción, entonces, causa un espectro de desórdenes del movimiento (temblores, rigidez, bradikinesia…). Pero la neurodegeneración en PD no se limita sólo al SNpc, pues también ocurre en otras regiones del cerebro, incliuyendo en las neuronas noradrenérgicas del locusceruleus y las neuronas serotonérgicas del nucleus dorsal raphe.
Aunque la degeneración de la ruta nigrostriatal explica muchas de las manifestaciones del PD, otros mecanismos permanecen ocultos. Se ha prestado atención a la vulnerabilidad aparentemente selectiva de las neuronas nigrales, pudiéndose inducir síndromes parkinsonianos por el rotenón, pues causa degeneración dopaminérgicanigrostriatal muy selectiva, aunque realmente inhibe la actividad del complejo I mitocondrial por todas las subregiones cerebrales.
PATOLOGÍA RELACIONADA CON EL PROTEASOMA
El sistema de la ubiquitina proteasoma (UPS) es la principal maquinaria celular proteolítica que involucra a la ubiquitina, cascadas de enzimas para ubiquitinizar, y el complejo proteolítico proteasoma 26S. Numerosas proteínas queparticipan en muchos procesos celulares, como el ciclo celular, la transducción de señal y la apoptosis, van normalmente para su degradación proteolítica a la UPS.
La ubiquitina es una proteína muy conservada de 76 aminoácidos que contiene 7 residuos internos de lisina, de los cuales cinco sirven como sitio de extensión de la cadena de poliubiquitina.. La ubiquitina y la poliubiquitinización están...