Bcl-2

Bcl-2 La inhibición de la autofagia: Una nueva ruta hacia el cáncer?

Abstracto
Bcl-2 fue la primera proteína identificada celular que funciona como
un oncogén mediante el bloqueo de la muerte celular por apoptosis. Beclin 1, el
identificó por primera vez los productos de genes de mamíferos autofagia, es un haploinsufficient
supresor de tumores que se aisló como un
Bcl-2-que interactúanlas proteínas. Recientemente hemos demostrado que Bcl-2
regula negativamente BECLIN un dependiente de la autofagia y BECLIN
Un dependiente de la muerte celular por autofagia. Estos resultados plantean la
posibilidad de que la Bcl-2 miembros de la familia puede funcionar como
oncogenes no sólo por el bloqueo de la apoptosis, sino también por el bloqueo
autofagia. (Cancer Res 2006; 66 (6):2.885-8)
Fondo
Bcl-2 fue clonado inicialmente desde el punto de interrupción de la t (14:18)
translocación cromosómica se encuentra en la mayoría de los pacientes con
linfoma folicular (1-3). Su actividad oncogénica se estableció
cuando los ratones transgénicos que lleva una minigene BCL-2 inmunoglobulina
fusión que encierra en síntesis el t (14:18) se encontró que translocación
desarrollarhiperplasia folicular y el linfoma (4, 5). La identificación
de Bcl-2 estableció una nueva clase de oncogenes, a diferencia de
oncogenes caracterizado previamente que comparten la capacidad de
aumentar la proliferación celular, la Bcl-2 inhibe celular programada
la muerte (4, 6). Durante casi dos décadas, Bcl-2 se ha pensado que
actúan mediante la inhibición de una forma específica de muertecelular programada,
apoptosis. Casi la totalidad de los efectos de la Bcl-2 en el cáncer han sido
atribuye a sus efectos sobre la vía apoptótica, aunque es
sabe que la Bcl-2 miembros de la familia son proteínas multifuncionales que
puede influir en otros procesos celulares, incluyendo el ciclo celular
la progresión, la calcineurina de señalización, la homeostasis de la glucosa, y
la represión dela transcripción de p53 (revisado en refs. 7, 8).
En 1998, Liang et al. identificar una nueva pareja de unión para Bcl-2,
denominado beclin 1, que fue aislado de una biblioteca de cerebro de ratón en un
levadura de dos híbridos de pantalla (9). Beclin uno asignado a un tumor
locus de susceptibilidad en el cromosoma 17q21 que se monoallelically
eliminado en el 40% a 75% de los casos de cáncerde mama esporádico, ovario y
el cáncer de próstata (revisado en ref. 10). Beclin 1 ha demostrado tener
función supresora de tumores en las células de cáncer de mama, sino que reduce humanos
carcinoma de mama la proliferación celular, clonigenicity en agar blando, y
de carcinogénesis realizados en ratones desnudos (11). Aunque las mutaciones bialélicas
beclin 1 aún no han sido identificados enel cáncer humano, beclin 1 es un
haploinsufficient gen supresor de tumores en ratones. Los ratones que carecen un
alelo de un beclin desarrollar lesiones neoplásicas de mama y la pantalla
una mayor incidencia de neoplasias malignas espontáneas, incluidas las B
linfomas de células, adenocarcinoma de pulmón y carcinoma hepatocelular
(12, 13).

Beclin 1 es el primero en identificar laproteína supresora de tumores que
funciones en la vía de la degradación lisosomal de la autofagia. En
A diferencia del sistema ubiquitina-proteasoma, que es el principal
vía celular para la degradación de las proteínas de corta duración, la autofagia
es la principal vía celulares para la degradación de las proteínas de larga vida
y orgánulos citoplasmáticos (revisado en refs. 14, 15). La autofagia esun
proceso dinámico que implica el reordenamiento de las subcelular
membranas para secuestrar citoplasma y orgánulos para su entrega
a los lisosomas donde el cargamento secuestrado se degrada y
reciclado. La autofagia es mediado por un conjunto de evolutivamente
Conservas de genes (llamados las proteínas Atg) originalmente descubierto
en la levadura (16). La proteína de la autofagia de...