Beta amiliode - Alzheimer

Bioquímica de amiloide β-amiloide y proteína Los depósitos en la Enfermedad de Alzheimer
Colin L. Masters y Dennis J. Selkoe
Información adicional artículoResumen
La deposición cerebral progresiva de la proteína β-amiloide (Aß) en regiones del cerebro que sirven memoria y la cognición es una característica invariante y la definición de la enfermedad de Alzheimer. Un proceso muy similar, peromenos robusto acompaña el envejecimiento cerebral en muchos seres humanos no dementes, los primates inferiores, y algunos otros mamíferos. El descubrimiento de Aß como la subunidad de las fibrillas de amiloide en los vasos sanguíneos meningocerebrales y placas parenquimatosas ha llevado a innumerables estudios de su bioquímica y potenciales propiedades citotóxicas. Aquí vamos a revisar eldescubrimiento de Aß, numerosos aspectos de su compleja bioquímica, y los actuales intentos de comprender cómo una serie de asambleas de Aß, incluyendo oligómeros solubles y fibrillas insolubles, puede precipitar y promover alteraciones neuronales y gliales que subyacen en el desarrollo de la demencia. Aunque el papel de Aß como factor molecular clave en la etiología de la enfermedad de Alzheimer siguesiendo polémicos ensayos clínicos, de los agentes de amiloide-bajar, revisado en otra parte de este libro, están a punto de resolver la cuestión de su primacía patógena.
EL IMPACTO DURADERO DEL DESCUBRIMIENTO DE AMILOIDE β-proteína sobre el esclarecimiento de la ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Con el beneficio de la retrospectiva, ahora está claro que el aislamiento y secuenciación parcial de laβ-amiloide meningovascular (Aß) por George Glenner y Caine Wong en 1984 proporcionó un punto de inflexión para la investigación moderna sobre el mecanismo fundamental de la enfermedad de Alzheimer (AD ). Desde Alzheimer miró a través del microscopio en el cerebro de su primer paciente y escribió proféticamente "esparcidos por toda la corteza ... uno encontró focos miliares que fueron causados ​​por eldepósito de una sustancia peculiar ..." neuropatólogos habían buscado la naturaleza del material amiloide encontrado en la placa senil. A principios de 1980, como análisis de la composición de la maraña neurofibrilar comenzaban (ver Mandelkow y Mandelkow 2011 ), unos investigadores dirigieron su atención a la identidad de la proteína amiloide en los depósitos vasculares y placa. En este capítulo, vamosa revisar cómo surgió nuestra comprensión bioquímica de los depósitos de amiloide y ha avanzado, y vamos a describir muchas características de los péptidos que componen esta lesión característica de la EA y ciertas moléculas asociadas con ellos.El procesamiento de la trata y proteolítica de la proteína precursora amiloide (APP), incluyendo la generación de Aß y la degradación proteolítica delpéptido se tratan en otros capítulos (ver Haass et al 2011. ; Saido y Leissring 2011 , respectivamente) y no será discutido aquí.
BIOQUÍMICA DE Aß EN depósitos amiloides meningovascular Y CORES placa amiloide
Dado que la investigación anterior de George Glenner sobre los precursores circulantes de los depósitos de amiloide no neuronales (por ejemplo, amiloide AL) le convenció de que el amiloide enla EA también podría derivar de un precursor de suero, centró su atención en el amiloide en las paredes de los vasos meníngeos. Al despojar a las meninges del cerebro postmortem AD, Glenner y Wong enriquecen de microvasos amiloides que devengan y descartan el tejido cerebral con su potencial "contaminar" las placas amiloides y los ovillos neurofibrilares ( Glenner y Wong 1984b ). Ellos usaron elclorhidrato de guanidina caotrópico sal (al 6M) para solubilizar y luego enriquecen cromatográficamente la subunidad amiloide, que corrió como una banda de 4,2 kDa en SDS-PAGE. La purificación por HPLC de la proteína y secuenciación amino-terminal hasta el residuo 24 reveló una secuencia única (su informe de una glutamina en lugar de glutamato en la posición 11 se corrigió en su posterior...