Beta-amiloide

Actividad Normal de β-amiloide[editar]
Estas funciones no asociadas con Alzheimer incluyen la activación de quinasas,2 3 la protección contra estrés oxidativo,4 5 regulación del transporte de colesterol6 7 actuando como un factor de transcripción8 9 y actividad antimicrobiana (especialmente asociado con su acción pro-inflamatoria).10
Asociación con enfermedades[editar]
La β-amiloide es elprincipal componente de las placas seniles (depósitos que se encuentran en el cerebro de los pacientes con la enfermedad de Alzheimer). Sin embargo, existen placas similares en otras demencias como en Cuerpos de Lewy y en miositis por cuerpos de inclusión (enfermedad muscular), y, además, la β-amiloide también puede formar agregados que cubren vasos sanguíneos cerebrales en la angiopatía amiloidecerebral. Las placas se forman por una red irregular de agregados fibrilares llamadas fibras amiloides,11 un plegamiento proteico asociado a otros péptidos como los priones, proteínas patógenas alteradas que tienen un plegamiento incorrecto. Investigaciones recientes sugieren que las formas solubles de las estructuras oligoméricas del péptido pueden ser agentes causales del desarrollo de la enfermedadde Alzheimer.12
Formación[editar]
Aβ se forma por la escisión secuencial del precursor proteico amiloide (APP), siendo éste una glicoproteína transmembrana con una función indeterminada. El APP puede ser procesado a partir de α-, β- y γ-secretasas. En primera instancia Aβ se forma por la acción sucesiva de β y γ secretasas. Ambas secretasas producen el extremo C-terminal del péptido Aβ y a suvez se incorporan a la región transmembrana del APP con el objetivo de generar isoformas de 36 a 46 aminoácidos. Las isoformas más comunes son Aβ 40 y Aβ 42 en donde la isoforma más corta se genera debido a la escisión que ocurre en el retículo endoplasmático mientras que la isoforma larga se escinde en el área trans-Golgi.13 La forma Aβ40 es la más común, sin embargo la forma Aβ42 es másfibrogénico y por lo tanto está asociada con el desarrollo de ciertas enfermedades. Mutaciones en el APP asociados con estadios iniciales de Alzheimer se relacionan con un aumento en la producción de Aβ42 por lo que la terapia para combatir el Alzheimer se basa en regular la actividad de β y γ secretasa para que la producción deAβ40 sea mayor.14
Placas seniles[editar]
Las placas seniles descritas porAlois Alzheimer en su artículo, son resultado de la acumulación y precipitación anormal de péptido βA fuera de la célula. Debido a su mayor agregación e insolubilidad el Aβ42 es más abundante en las placas que el Aβ40. La clasificación más utilizada es la morfológica, que distingue entre dos tipos de placas: las difusas y las densas, según su capacidad de tinción con Rojo Congo y Tioflavina-S. Éstadivisión es relevante en la enfermedad de Alzheimer, ya que las placas densas tioflavina-S positivas están asociadas con: efectos deletéreos en el neuropilo, incremento de la curvatura y distrofia de las neuritas (axones y dendritas), pérdida de sinapsis y de neuronas, y activación y reclutamiento de astrocitos y microglia. Las placas difusas están presentes en el cerebro de personas mayores cuyascapacidades cognitivas están intactas, por el contrario, las placas densas (particularmente aquellas con distrofia en las neuritas) solo se encuentran en pacientes con enfermedad de Alzheimer. A pesar de esto, los límites entre el envejecimiento normal y la demencia de Alzheimer no están claros, pues hay personas con capacidades cognitivas conservadas en las que se pueden encontrar depósitos deamiloide. Estudios en microscopio electrónico revelan que la estructura de las placas densas está compuesta por una masa central de filamentos extracelulares que se extienden radialmente hacia la periferia. Es en la periferia donde se mezclan con neuritas distróficas (procedentes de neuronas, astrocitos y microglía destruidos), que pueden ser tioflavina-S positivas. Las neuritas distróficas...