Biochemistry

Bioquímica 2010, 49, 10267-10276 10267

DOI: 10,1021 /bi101540g

La base química de la farmacología†

Michael J. Keiser, John J. Irwin, * y Brian K. Shoichet *

Departamento de Química Farmacéutica de la Universidad de California en San Francisco, 1700 4th Street, Byers Hall, Room 508D, San Francisco, California 94158-2558, Estados Unidos

Recibido 21 de septiembre de 2010; revisado recibido 5Noviembre, 2010

RESUMEN:biología Molecular farmacología ahora domina tan a fondo que es difícil de recordar que hace sólo una generación el campo era muy diferente. Para entender la acción de hoy, se caracterizan las los objetivos a través de los cuales actúan, y el se descubrieron en la base de estructura y función. Hasta mediados de la década de 1980 con frecuencia la información fluye ensentido inverso: los investigadores comenzaron con las moléculas orgánicas y objetivos, no por los receptores de secuencia o estructura, pero por sus ligandos. Recientemente, los investigadores han regresado con este producto químico vista de biología, aportando a la misma sistemática y cuantitativa de métodos objetivos de sus ligandos. Esto ha permitido el descubrimiento de nuevos objetivos demedicamentos establecidos, propuso las bases para el desarrollo de sus efectos secundarios, y predijo las dianas moleculares subyacentes pantallas fenotípica. Las bases de estos nuevos métodos, algunos de sus éxitos y de sus pasivos, y nuevas oportunidades para su uso se describen.

Tan dominante tiene la biología molecular de la farmacología en vista que es difícil recordar que incluso hace 25 añosera poco más que una aspiración. Hoy entendemos la actividad de medicamentos y reactivos específicos primero a través del receptor pudiera clonar, las moléculas con las que interactúan. Para comprender mecanismo biológico que comienzan con un molecular específico recep-tor, y a descubrir nuevos caminos para intervención farmacológica, localizamos una biblioteca de compuestos aislados contra unobjetivo particular. Incluso cuando nos pantalla de un fenotipo contra una célula u organismo que luego tratan de aislar el receptor responsable de ese fenotipo. Dos metas son similares en sus secuencias y estructuras son similares, y cuando pensamos acerca de los efectos secundarios nuestros primeros pensamientos son de aquellas proteínas que son la mayoría de los por la secuencia y la estructurade los objetivos particulares en los que estamos interesados.

Hace una generación esta opinión fue invertida: los investigadores más a menudo comenzó con pequeñas moléculas y objetivos, y sectores no se relacionan con por la secuencia o estructura sino por sus ligandos (Figura 1). Salvo en el caso de algunos enzimas solubles, estos receptores raras veces se utilizan en forma aislada. La mayoríase caracteriza por los patrones de agonistas y antagonistas que modula su actividad, a menudo en los experimentos realizados en toda ã³rganos como el íleon o guinea pig atrium perfundidos en baños de reactivo. Por lo tanto, Ahlquist dividido, en primer lugar la respuesta adrenérgica en los receptores  β R y sub-clases en función de las respuestas a diferentes dosis norepinefrina, epinefrina y elisoproterenol en sistemas de órganos como el útero, el gato nictitating membrane, dilatación de la pupila, y los intestinos contracción, en 1948 (1). Veinte años más tarde, las tierras se dividió la β-adrenérgicos β1 familia ylos receptores β 2 basada en diferentes especificidades de estos mismos agonistas movilización de ácidos grasos,

†Las investigaciones apoyadas por parte de los InstitutosNacionales de Salud otorga GM71896 (J. J. I. y B. K. S. ) y AGG002132 (S. Prusiner y B. K. S. ) y por la Fundación de la Familia Rogers (de M. J. K. , J. J. I. , y
B. K. S. ).
* A quien correspondencia debe ser dirigida. J. J. I. : e-mail, irwin@cgl.ucsf.edu ; teléfono (415) 514-4127; fax (415) 514-4260. B. K. S. : e-mail, shoichet@cgl.ucsf.edu ; teléfono (415) 514-4126; fax (415) 514-4260.

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