Bioinformatica

Exploración de la fisiología de resolución atómica sobre una
escala de tiempo de femtosegundos a milisegundos
usando simulaciones de dinámica molecular
El descubrimiento de los mecanismos funcionales de los sistemas biológicos
requiere con frecuencia la información que desafía los límites de resolución espacial
y temporal de técnicas de experimentación actuales. Los avances dramáticosmetodológicos recientes han hecho todas las simulaciones atómicas dinámicas
moleculares (MD) cada vez más útiles para experimentar, porque las simulaciones
MD capturan el comportamiento de la resolución atómica de los sistemas biológicos
en escalas de tiempo que denotan 12 órdenes de magnitud, abarcando un dominio
espacio-temporal donde la caracterización experimental es a menudo difícil si no esimposible. Presentamos aquí nuestra perspectiva sobre las ideas mecanicistas que
un científico en particular, una proteína de membrana fisiólogo-podría reunir al
complementar los experimentos con simulaciones MD atomizados. Basándose en
estudios de caso de nuestro trabajo, nos ilustran la diversidad de las proteínas de
membrana susceptibles de estudio por MD y los tipos de descubrimientos quese
pueden hacer a través de la simulación. Discutimos las ventajas y limitaciones de
MD como una herramienta para los fisiólogos, y especulamos sobre los avances que
las simulaciones pudieran permitir en los próximos años.

¿POR QUÉ SIMULAR?
¿Qué podría ganar un fisiólogo complementando las herramientas habituales de
experimentación de células líneas, los equipos de perforación de patchclamp,
espectrómetros, y las simulaciones, como tener MD atomista? Lo principal es la
capacidad para sondear el sistema biológico de interés, que puede ser desde una
proteína individual a un conjunto biológico grande, a través de una gama muy
amplia de escalas de tiempo en alta resolución espacial ( Fig.. 1 ). Una simulación
MD de un todo-átomo comprende típicamente miles a millones de átomosindividuales que representan, por ejemplo, todos los átomos de una proteína de
membrana y de la bicapa lipídica que rodea y agua del baño ( fig. 2 ). La simulación
avanza en una serie de pasos de tiempo cortos y discretos, la fuerza sobre cada
átomo se calcula en cada paso de tiempo, y la posición y velocidad de cada átomo se
actualizan de acuerdo a las leyes de Newton del movimiento. Cadaátomo en el
sistema bajo estudio se siguió por lo tanto íntimamente: su posición en el espacio,
en relación con todos los otros átomos, es conocida en todo momento durante la
simulación. Esta resolución espacial va acompañada de la capacidad única de
observar el movimiento atómico en un rango muy amplio de escalas de tiempo de
12 órdenes de magnitud de ~ 1 femtosegundo (10 -15 s), menor que eltiempo que le
toma a un enlace químico para que vibre , a > 1 ms (10 -3 s), el tiempo necesario para

que algunas proteínas se plieguen, para un substrato para ser transportado
activamente a través de una membrana, o por una acción potencial para ser iniciada
por la apertura de canales de sodio dependientes de voltaje . Las simulaciones MD
además permiten el acceso a un dominioespacio-temporal que es difícil de sondear
experimentalmente ( Fig. 1. ). Las simulaciones pueden ser especialmente valiosas
para las proteínas de membrana, por lo que la caracterización experimental de la
dinámica estructural tiende a ser un reto.

Figura 1.

Resolución espacio-temporal de las diversas técnicas biofísicas. Las resoluciones
temporales (abscisa) y espacial (coordenadas) de cada técnica seindican con cajas
de colores. Las técnicas capaces de registrar datos de rendimiento sobre las
moléculas individuales (en lugar de sólo en conjuntos) se muestran en negrita. Los
métodos de resonancia magnética nuclear no sólo pueden probar una amplia gama
de escalas de tiempo, sino que también proporcionan información limitada sobre el
movimiento en ciertos plazos intermedios, según lo...