Biologia del envejecimiento

POSIBLES MECANISMOS PARA EXPLICAR EL ENVEJECIMIENTO
A través de los años, se han propuesto muchísimas teorías que podrían explicar el fenómeno del envejecimiento. Solo aquellas más en boga serán brevemente discutidas aquí.
1. Teoría de radicales libres. Sin lugar a dudas la teoría más aceptada, fue propuesta por Harman en 195636. La teoría es simple, y estipula que el envejecimiento ocune comoconsecuencia del daño acumulativo producido por los radicales libres que se liberan como resultado de la respiración. Hay una extensa literatura que sugiere la validez de dicha teoría, y efectivamente se ha visto en una variedad de modelos animales, que el tratamiento con antioxidantes es beneficioso para la salud del animal, o el desanollo de enfermedades asociadas al envejecimiento37,38. Porotro lado, estudios genéticos no han sido concluyentes, y principalmente negativos respecto a un efecto sobre la longevidad misma. Trabajos iniciales por Sohal y cols39 mostraron que en Droso-phila, la sobreexpresión de superóxido dismutasa más catalasa lleva a un aumento en la longevidad. Estos estudios han sido difíciles de repetir, incluso por el mismo grupo que los publicó inicialmente. Másrecientemente, se vio que la introducción de catalasa a la mitocondria tiene también un efecto similar40, pero nuevamente, los resultados no han sido reproducibles. Se podría aducir que el mecanismo de defensa contra radicales libres es tan eficiente, que es difícil de mejorar en el laboratorio. De hecho, se ha calculado que más de 99,9% de los radicales libres producidos son efectivamenteneutralizados por sistemas enzimáticos muy sofisticados. En base a dichos argumentos, el laboratorio del Dr. A. Richardson ha producido una serie de animales con modificaciones knock-out en varios genes protectores (superóxido dismutasas, catalasa, tioredoxinas, y combinaciones de los mismos). En todos los casos, se ha observado un notable aumento en el daño por radicales libres, sobre variasmacromoléculas. Sin embargo, la longevidad no se ha visto afectada en ninguno de dichos modelos41,42. En resumen, una nota de cuidado: los radicales libres parecen jugar un rol importante en la patología y fisiología del individuo anciano. Sin embargo, ellos no parecen jugar un rol en el envejecimiento en sí, ya que con algunas excepciones, su manipulación en general no lleva a cambios en la vida media omáxima. Por otro lado, todos los estudios descritos han sido llevados a cabo bajo condiciones muy controladas, donde los animales no han sido estresados en ningún momento, una situación radicalmente distinta a la vida real en humanos.
2. Senescencia celular, telómeros. En los años '60, L. Hayflick observó que las células de mamífero tenían una longevidad limitada, lo que lo llevó a proponer que esefenómeno representaba el envejecimiento a nivel celular43-45. Específicamente, el fenómeno observado por Hayflick es que las células en cultivo se pueden multiplicar un número fijo de veces (60-70 en humanos, 8-10 en ratones), y luego de eso se mantenían vivas, pero eran incapaces de proüferar nuevamente. Ahora sabemos que este llamado "fenómeno de Hayflick" o "senescencia celular" ocune comoresultado del acortamiento gradual de los telómeros, que ocurre cada vez que una célula se divide. Por mucho tiempo se debatió si este fenómeno ocurriría in vivo, pero S. Lowe46,47 y otros han demostrado que el acortamiento de telómeros no es el único mecanismo por el cual una célula puede adquirir el fenotipo senescente. De hecho, muchos estímulos tales como los radicales libres anteriormentediscutidos, o la activación inoportuna de oncogenes, o el tratamiento con quimioterapia, todos llevan a un fenotipo indistinguible del descrito por Hayflick. Estudios en monos han demostrado que la senescencia celular es un fenómeno bastante generalizado en animales viejos (hasta 15%-20% de las células de la dermis han demostrado un fenotipo senescente), y de hecho, actualmente se considera que la...