Biologia

Articulo científico:

Misfolding proteína en el retículo endoplásmico (ER) contribuye a la patogénesis de muchas enfermedades. Aunque el estrés oxidativo puede alterar el plegamiento de proteínas, como mal plegamiento de proteínas y el impacto estrés oxidativo entre sí no se ha explorado. Hemos analizado la expresión de factor de coagulación VIII (FVIII), la proteína deficiente en la hemofiliaA, para dilucidar la relación entre el mal plegamiento de proteínas y el estrés oxidativo. Recién sintetizadas misfolds FVIII en el lumen del RE, activa la respuesta de la proteína desplegada (UPR), provoca estrés oxidativo, e induce la apoptosis in vitro e in vivo en ratones. Sorprendentemente, el tratamiento de antioxidantes reduce la activación de la UPR, el estrés oxidativo y la apoptosis, yaumenta la secreción de FVIII in vitro e in vivo. Los resultados indican que las especies reactivas de oxígeno son una señal generada por la proteína mal plegada en la ER que causa la activación UPR y la muerte celular. La intervención genética o química para reducir las especies reactivas de oxígeno mejora el plegamiento de proteínas y la supervivencia celular y puede proporcionar una vía paratratar y / o prevenir las enfermedades del mal plegamiento de proteínas.

Palabras clave: factor VIII, el estrés oxidativo, se desarrolló la proteína de respuesta

Aunque retículo endoplasmático (ER) el estrés y el estrés oxidativo están estrechamente vinculados eventos, las vías moleculares que par de estos procesos no se entienden bien (1). Las especies reactivas de oxígeno (ROS) se originandurante oxígeno utilizando procesos metabólicos celulares, tales como la fosforilación oxidativa dentro de la mitocondria. El ER proporciona un ambiente único oxidante para el plegamiento de proteínas y la formación de enlaces disulfuro antes de tránsito para el compartimiento de Golgi. Durante la formación de ROS enlace disulfuro se forman como un producto del transporte de electrones de los grupostiol en proteínas a través proteína disulfuroisomerasa (PDI) y ER oxidorreductasa 1 (ERO1) para reducir el oxígeno molecular para formar el peróxido de hidrógeno oxidante. Se ha sugerido que la oxidación de residuos de cisteína durante la formación de puentes disulfuro en el RE puede contribuir significativamente a estrés oxidativo (2, 3). La respuesta de la proteína desplegada (UPR) es una víade señalización adaptativo diseñado para impedir la acumulación de proteínas mal plegadas en el lumen del RE. Los estudios también sugieren la UPR está diseñado para minimizar el estrés oxidativo de plegamiento de la proteína (2). El EPU se señaliza a través de las proteínas quinasas que requiere inositol-proteína quinasa PKR y ER 1α relacionada-y los 6α transcripción del factor activador (4, 5).Acumulación crónica no resuelta de proteínas desplegadas en el ER conduce a la apoptosis. Para dilucidar la relación entre desplegada acumulación de proteínas en el lumen del RE, el estrés oxidativo y la apoptosis, se ha analizado la secreción del factor de coagulación VIII (FVIII), una glicoproteína grande que es deficiente en el cromosoma X-ligado sangrado que sufren de hemofilia A. Como FVIII espropenso a mal plegamiento en el lumen del RE, FVIII expresión proporciona un enfoque único para manipular la respuesta de estrés ER que no se basa en la intervención farmacológica, donde cualquier conexión entre el estrés ER y ROS sería difícil diseccionar.

FVIII se compone de tres dominios en el orden A1-A2-B-A3-C1-C2 (Fig. 1A). Aunque el hígado produce FVIII, el tipo particular de célularesponsable de la mayoría de FVIII circulante en el plasma todavía no se ha identificado definitivamente (6, 7). Como FVIII se expresa en niveles muy bajos en vivo, los requisitos para la secreción de FVIII se han caracterizado en células cultivadas que expresan genes heterólogos FVIII. Estos estudios demostraron que FVIII formas no unido por puentes disulfuro agregados de alto peso molecular que...