biomarcadores

Artículos Originales
Terapia Molecular (2006) 13 , 556-564, doi: 10.1016/j.ymthe.2005.08.020
Identificación de biomarcadores novedosos para la enfermedad de Niemann-Pick Usando Análisis de Expresión Génica de esfingomielinasa ácida Knockout Mice
Rajwinder Dhami 1 , Marco A. Passini 2 y Edward H. Schuchman 1 , 3
1. 1 Departamento de Genética Humana, Mount Sinai School of Medicine, 1425Madison Avenue, New York, NY 10029, EE.UU.
2. 2 Genzyme Corporation, una carretera de montaña, Framingham, MA 01710, EE.UU.
3. 3 Departamento de Gene y Medicina Celular, Mount Sinai School of Medicine, 1425 Madison Avenue, New York, NY 10029, EE.UU.
Correspondencia: Edward H. Schuchman, del Departamento de Genética Humana, Caja 1498, Mount Sinai School of Medicine, 1425 Madison Avenue, Room 14-20A,Nueva York, NY 10029, EE.UU.. Fax: +1 (212) 849 2447. E-mail: Edward.Schuchman @ mssm.edu
Recibido el 4 de mayo de 2005; Revisado el 28 de julio de 2005; aceptado el 1 de agosto de 2005.
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Abstracto
Aunque varias terapias están disponibles o se están desarrollando para los trastornos de almacenamiento lisosomal (EDL), la evaluación de la eficacia terapéutica es cuestionada porla falta de marcadores para evaluar la progresión de la enfermedad y la gravedad. Esto es particularmente cierto para las enfermedades raras como LSDs, ya que los datos de historia natural de las poblaciones humanas suelen faltar. Aquí se describe el uso de análisis de la expresión génica en el modelo de ratón deficiente en esfingomielinasa ácida (ASMKO) de los tipos A y B de la enfermedad deNiemann-Pick (NPD) para identificar nuevos biomarcadores en suero. Se utilizó análisis de microarrays de PCR en tiempo real para comparar la expresión de ARNm en ASMKO y ratones normales en dos sitios importantes de la patología, de pulmón y el cerebro, y a partir de estos datos identificados y validados varios biomarcadores potenciales. La citoquina MIP-1 se elevó notablemente en ASMKO suero deratón, y después de la terapia de reemplazo de enzimas (ERT) que se redujo a los niveles normales. Niveles de hierro totales se elevaron de manera similar en los ratones ASMKO, que reflejan la elevada cadena ligera de ferritina transcripción, y se redujo a la normalidad después de ERT. Los niveles de la hormona del crecimiento en suero también fueron elevados en los ratones ASMKO y se redujeron a lanormalidad después de la terapia génica cerebro-dirigida, pero no ERT. Estos estudios ilustran el valor de análisis de expresión génica para la identificación de biomarcadores, y proporcionan una nueva visión de la patobiología de NPD.
Palabras clave: 
trastorno lisosomal almacenamiento, esfingomielinasa ácida, biomarcadores, microarrays, la terapia
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Introducción
Los tipos A yB de Niemann-Pick (NPD) resultan de la actividad deficiente de la enzima lisosomal esfingomielinasa ácida (ASM) (EC 3.1.4.12) 1 . Los pacientes con NPD tipo A sigue un curso rápido, neurodegenerativo que conduce a la muerte de unos 3 años de edad, mientras que los pacientes con NPD tipo B tienen poco o nada de la neurodegeneración, diferentes grados de afección de órganos viscerales, ya menudosobreviven hasta la edad adulta 1 . Neurológicos formas intermedias también se han descrito, que revela que la deficiencia de ASM puede conducir a un amplio espectro de enfermedades (por ejemplo, 2 ).
Como es el caso de muchas enfermedades de depósito lisosomal, la terapia de reemplazo enzimático (TRE) es una opción para el tratamiento de la ASM-deficientes NPD, sobre todo en pacientes sinafectación neurológica severa. En los últimos años, ERT se ha convertido en disponible para tres enfermedades humanas lisosomales de almacenamiento, tipo 1 de la enfermedad de Gaucher, enfermedad de Fabry y Mucopolisacaridosis tipo I, y los ensayos clínicos están en curso para varios otros 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 . Enfoques terapéuticos adicionales, incluyendo la reducción de sustrato, la terapia de...