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MODELOS NEUROTOXICOS EN LAS ENFERMEDAD DE PARKINSON Y
DIFUNCION MITOCONDRIAL

INTRODUCCIÓN
La enfermedad de Parkinson (EP) es el segundo padecimiento neurodegenerativo más frecuente en las personas de la tercera edad, superado únicamente por la enfermedad de Alzheimer, con una incidencia de 1 por cada 200 habitantes en población abierta.
La EP es una neuropatía degenerativa que afectatanto a hombres como a mujeres y se desarrolla más frecuentemente después de los 50 años de edad. Esta enfermedad fue descrita originalmente por James Parkinson en 1817 y se caracteriza por síntomas tales como bradicinesia (movimiento lento), temblor en reposo y rigidez .
A nivel histopatológico y molecular se relaciona con un deterioro gradual y progresivo de las neuronas que se localizan en lasustancia nigra pars compacta (SNpc) del cerebro, las cuales sintetizan dopamina y la liberan en el estriado. Otra característica
que se ha encontrado en cerebros de pacientes con EP son las inclusiones intracelulares de agregados enriquecidos de la proteína a-sinucleina,
llamados también cuerpos de Lewy . La degeneración de las neuronas dopaminérgicas (NDA) y la consecuente pérdida de dopamina (DA)en las terminales nerviosas en el cuerpo estriado son aparentemente las responsables de la mayoría de los trastornos del movimiento.
De hecho, se cree que una de las causas que conducen a una degeneración preferente de las NDA es que precisamente el metabolismo de dicho neurotransmisor conlleva a la generación de radicales libres y especies reactivas de oxígeno (ERO), lo cual acentúa el estrésoxidativo en esta población .
Si bien la EP es mayoritariamente una enfermedad esporádica asociada al envejecimiento, también se han encontrado mutaciones responsables de un cierto número de casos en los genes que codifican para la a-sinucleina, la parkina y el DJ-1
o Nurr-1, entre otros, que propician el desarrollo de la enfermedad. Además, se han detectado algunas mutaciones en el DNAmitocondrial que también podrían estar relacionadas con la aparición de la EP en algunos casos.
Aunque la etiología de la EP sigue siendo un misterio, su patogenia comienza a ser entendida como una cascada de múltiples factores nocivos concurrentes y responsables, en su conjunto, de las alteraciones mayores en esta enfermedad. Una
gran cantidad de ideas sobre la patogénesis de la EP provienen deinvestigaciones realizadas en modelos experimentales, especialmente aquellos producidos por diversas toxinas.

MARCO TEORICO:

AGENTES NEUROTÓXICOS INDUCTORES DE MODELOS DE PARKINSON

Para reproducir algunas de las características que semejan los fenómenos que tiene lugar en diversas neuropatologías, actualmente se emplean modelos experimentales, tanto in vivo como in vitro, que involucran el uso deagentes neurotóxicos. En el caso de la EP, el modelo más estudiado y utilizado hasta ahora es el producido por 1-metil-4 fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridinio (MPTP), o por su ión aún más tóxico, el 1-metil-4 fenilpiridinio (MPP+), por lo que será el más discutido en esta revisión, aunque también se abordarán otros modelos de agentes tóxicos como el paraquat, la rotenona y la 6-hidroxidopamina(6-OHDA).
Generalidades de MPTP y MPP+
El MPTP genera un modelo que ha sido ampliamente utilizado para estudiar la EP y poner a prueba estrategias protectoras. Este agente tóxico se descubrió cuando una gran cantidad de jóvenes adictos a la heroina comenzaron a presentar síntomas de Parkinson al consumir accidentalmente al MPTP, lo que se ha denominado como síndrome parkinsoniano. El cuadroparkinsónico generado en estas personas se caracteriza por temblor, acinesia, rigidez, postura en flexión, alteración de reflejos posturales y tendencia al sigilo, y todo ello se revierte con la administración de L-DOPA o
agonistas dopaminérgicos. Como resultado de los estudios realizados, se encontró que el responsable de dichos síntomas era el MPP+, el metabolito directamente proveniente del MPTP....