bioquimica

RNAI: LA REVOLUCIÓN SILENCIOSA

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http://www.encuentros.uma.es/encuentros101/rnai.htm

RNAi: la revolución silenciosa
Alejandro Ruiz Moreno* y Ramón Muñoz-Chápuli#
* Estudiante de Biología, Universidad de Málaga.
# Catedrático de Biología Animal, Universidad de Málaga
Suele suceder con las revoluciones que sus protagonistas casi nunca son conscientes de ellas. Probablemente ni loscolonos que arrojaron el té inglés a las aguas del puerto de Boston en 1773 ni los parisinos que asaltaron la Bastilla
pocos años después pensaron que aquello era algo más que un tumulto. Probablemente no sospecharon que
estaban cambiando la Historia. Con las revoluciones científicas a veces sucede lo mismo. Es posible que desde
hace unos pocos años estemos viviendo una casi sin darnoscuenta. Por eso podría llamarse «silenciosa». Por eso,
y también porque se basa en los sistemas de silenciamiento génico o «interferencia por RNA» (RNAi), un
recientemente descubierto mecanismo de control de la expresión génica que se ha revelado universal en los
eucariotas y que podríamos utilizar con objetivos científicos y terapéuticos.
La historia comenzó hace tan sólo seis años, cuando un grupode embriólogos del Instituto Carnegie de Washington
estaba estudiando en Caenorhabditis elegans la interferencia que se produce en la expresión génica mediante la
introducción de RNA antisentido en las células [Fire et al., Nature 391:806-1 l(1998)]. Desde 1990, y gracias a
estudios en las plantas, se conocía que la unión de moléculas antisentido de DNA o RNA al mRNA bloqueaba su
traducción.Lo original del estudio del grupo del Carnegie consistió en introducir en las células RNA de doble cadena
(es decir, sentido y antisentido hibridados). La sorpresa debió ser grande cuando comprobaron que el efecto de
silenciamiento génico era mucho más potente que con RNA de cadena sencilla, contra lo que cabría esperar. Aún
más sorprendente fue constatar que la estequiometría del proceso nocoincidía con la idea de un simple bloqueo del
mRNA por hibridación. Unas pocas moléculas de RNA de doble cadena bastaban para silenciar la expresión génica
a pesar de la cantidad mucho mayor de mRNA existente en la célula. Los autores ya apuntaron a la existencia de un
mecanismo amplificador o catalítico de naturaleza desconocida.
Aunque el silenciamiento génico presenta diferencias en animalesfrente a hongos y plantas, el proceso y sus
«actores» moleculares son básicamente los mismos. La vía normal, fisiológica, de silenciamiento comienza cuando
se expresa un un pre-miRNA (precursor micro-RNA), una cadena sencilla que puede plegarse y formar una horquilla
de doble cadena denominada miRNA. Otra posibilidad es la aparición de RNA de doble cadena que puede proceder
de virus otransposones. En ambos casos estas cadenas dobles de RNA son cortadas por una enzima denominada
Dicer en pequeños fragmentos (19 a 24 nt) de doble cadena con extremos 3´ salientes (2-3nt) denominados siRNAs
(short interfering RNA). La caracterización de Dicer [Bernstein et al., Nature 409:363-6 (2001)] permitió identificarla
como una RNAsaIII así como localizar en su estructura un dominio de unión aRNA de doble cadena.
Los
siRNA
producidos
por Dicer se
asocian con
un complejo
denominado
RISC

(RNA-induced silencing complex), activándolo y manifestando una actividad helicasa que separa las dos hebras
dejando solo la hebra antisentido asociada al complejo. El complejo ribonucleoproteico resultante se une al mRNA

11/03/2012 21:48

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diana. Si la complementriedad no es perfecta, RISC queda asociado al mensajero y se atenúa la traducción. Pero si
es perfecta, RISC actúa como RNasa, cortando al mensajero y quedando libre para repetir el proceso. Esto es lo
que explica que un número pequeño de moléculas de siRNA puedan destruir un número mucho mayor de mRNA.
El estudio de...