bioquimica

La insulina aumenta capacidad metabólica de las células cancerosas por doble regulación de piruvatocinasa enzima glicolítica de los M2
Abstracto: Fondo: La insulina está estrechamente asociada con la progresión del cáncer; Sin embargo, mecanicistas penetraciones en las observaciones son mal entendidas. Estudios recientes muestran que la transformación metabólica es crítico para la proliferaciónde células de cáncer. Aquí, intentamos comprender el papel de la insulina en promoción del metabolismo del cáncer. Con este fin, el papel de la insulina en la regulación de piruvatocinasa enzima glicolítica de los M2 (PKM2) fue examinado.
Resultados: Observamos que insulina reguladas para arriba PKM2 expresión, a través de PI3K/mTOR mediada por la inducción HIF1α, pero redujo significativamentela actividad PKM2 independiente de esta vía. Caída en la actividad PKM2 fue atribuida a la disociación de la subunidad dando lugar a formación de oligómeros de baja actividad PKM2, según lo determinado por centrifugación de gradiente de densidad. Sin embargo, la fosforilación 105 tirosina de PKM2, conocido por inhibición de la actividad PKM2, seguía siendo inafectado en tratamiento de la insulina.Curiosamente, ROS insulina-inducida fue encontrada responsable para la reducción de la actividad PKM2. Los cambios observados en el estado de PKM2 condujeron a metabolismo del cáncer aumentada. Insulina-inducida PKM2 para arriba-regulación resultó en glucólisis aeróbica mejorada según lo confirmado por estudios de precipitación PKM2. Además, reducción de actividad PKM2 condujo a agrupacióncaracterística de glucolisis intermedios y la acumulación creciente de NADPH; sugiriendo que la desviación del flujo de glucosa hacia la síntesis macromolecular, necesaria para el crecimiento de la célula de cáncer.
Conclusión: El estudio identifica nuevos PKM2 mediada por efectos de la insulina sobre el metabolismo del cáncer, por lo tanto, avanzar en la comprensión del papel de la insulina en elcáncer.
Palabras clave: Insulina, cáncer, metabolismo, lactato, glucólisis, HepG2, PKM2
Fondo de cáncer metabolismo celular difiere de las células normales y se caracteriza por la producción de glucosa alta absorción y lactato incluso en presencia de oxígeno suficiente, una observación formulada por Otto Warburg en 1920. El fenómeno ha sido denominado efecto Warburg o glucólisis aeróbica [1] queconstituye la base de 18fluorodeoxyglucose-emisión del positrón (FDG-PET) – una técnica de diagnóstico utilizada para la detección clínica de cáncer [2]. Aunque ineficiente en términos de producción de ATP, glucólisis aeróbica, sin embargo, es vital para mantener la síntesis de la macromolécula necesaria para producir células hijas [3]. Glucólisis aeróbica, más se creen que proporcionan las célulascancerosas una ventaja selectiva para crecer en regiones con la concentración de oxígeno baja [4]. Teniendo en cuenta la importancia de la glucólisis aeróbica a las células cancerosas, comportamiento metabólico ahora es percibido como un objetivo crítico para la terapéutica contra el cáncer [5,6]. Entre los varios glicolítica de los genes que son regulados por el ascendente en cáncer [7], piruvatoquinasa es de primordial importancia debido a su posición clave en secuencia de glucolisis [8,9]. Cataliza el último paso de la glicolisis es decir, la conversión de phosphoenolpyr-uvate (PEP) a piruvato con concomitante ATP produc-ción [10]. De cuatro isoformas de piruvato kinasa (PK) en mamíferos-L, R, M1 y M2 [11]; las células tumorales previas dominantemente expresan M2 isoforma [11].Interruptor para esta forma de iso se considera esencial para el crecimiento tumoral [12] y la glucólisis aeróbica. Actividad de PKM2 es crítica para determinar un cambio en el metabolismo requerido para el crecimiento del tumor. Disminución de la actividad provoca acumulación de glucolisis PKM2 intermedios que son entonces ignoraron concluía a las pentosas (PPP) para la generación de NADPH para la...