Bioquimica
Páginas: 9 (2201 palabras)
Publicado: 26 de julio de 2015
Coenzima
Las coenzimas son cofactores orgánicos no proteicos, termoestables, que unidos a una apoenzima constituyen la holoenzima o forma catalíticamente activa de la enzima.
Metotrexato
El metotrexato (también llamado ametopterina) es un antimetabolito de la familia de los folatos. Es un análogo de la aminopterina, producto que también deriva del ácido fólico.
El metotrexato fue utilizadoinicialmente, en 1948 en el tratamiento de la leucemia linfocítica de la infancia, y desde entonces, ha sido empleado contra numerosas enfermedades malignas, incluyendo osteosarcomas, linfoma no de Hodgkin, enfermedad de Hodgkin, linfoma cutáneo de células T (micosis fungoides) y cánceres de cabeza y de cuello. El metotrexato es uno de los pocos fármacos que puede ser administrado intratecalmenteen los casos de metástasis que afecten el sistema nervioso central.
El metotrexato también posee efectos inmunosupresores y es utilizado en el tratamiento de la artritis reumatoide, en la prevención de la enfermedad injerto contra huésped y en otras enfermedades autoinmunes como la psoriasis.
Mecanismo de acción: el metotrexato inhibe competitivamente la dihidrofolato-reductasa, enzimaresponsable de convertir el ácido fólico a tetrahidrofolato, el cofactor necesario para la transferencia de un carbono en muchas reacciones metabólicas. Algunas de estas reacciones afectan la proliferación celular, incluyendo la síntesis de ácido timidílico y de los precursores nucleótidos del DNA y RNA. La inhibición de la timidilato-sintasa es, quizás, el efecto más importante del metotrexato resultandoen una inhibición de la síntesis del DNA. Los efectos inhibidores del metotrexato dependen de sus concentraciones intracelulares, y los tejidos con mayor metabolismo celular y crecimiento más rápido son los más afectados. Entre estos, se encuentran los tejidos neoplásicos, los folículos capilares, las células epiteliales del tracto digestivo y las células de la médula ósea. El metotrexato inhibe laproliferación celular en las fase S del ciclo celular. En dosis altas (> 30 mg/m2) el metotrexato inhibe las células en la fase S y ralentiza la entrada desde G1 a S.
Adicionalmente, el metotrexato puede inhibir la síntesis de proteínas debido a la reducción que experimentan los cofactores del folato, siendo este posiblemente el mecanismo por el cual las dosis altas de metotrexato paran lascélulas en la fase G1. Un factor crítico sobre los efectos citotóxicos del metotrexato es la duración de la exposición al mismo, por lo que una exposición prolongada, incluso a dosis bajas, puede producir una citotoxicidad y toxicidad significativas. El metotrexato penetra en las células utilizando 2 sistemas de transporte: el primero utiliza un transportador de folato reducido que muestra una altaafinidad hacia el metotrexato y también para los folatos reducidos, mientras que el segundo consiste en una difusión pasiva. Este último mecanismo no reviste gran importancia a menos que el metotrexato se administre en dosis muy altas (concentraciones séricas > 100 mM). Una vez en el interior de la célula, el metotrexato experimenta la polimerización de la cadena lateral de ácido glutámico paraformar el poliglutamato de metotrexato. Tanto el metotrexato como su derivado poliglutámico inhiben la dihidrofolato-reductasa. Sin embargo, el derivado poliglutámico, al ser de mayor tamaño resiste mejor que el metotrexato el transporte hacia afuera, mecanismo por el cual, las células se libran de productos tóxicos. La formación del derivado poliglutámico del metotrexato se lleva a cabo con mayorfacilidad en las células tumorales que en las células de mamífero lo que explica la relativa selectividad del fármaco hacia las células tumorales. La formación del poliglutamato de metotrexato (PG-MTX) depende tanto de la concentración intracelular del fármaco, como de la duración de la exposición. La administración de dosis elevadas de metotrexato para originar altas concentraciones extracelulares...
Las coenzimas son cofactores orgánicos no proteicos, termoestables, que unidos a una apoenzima constituyen la holoenzima o forma catalíticamente activa de la enzima.
Metotrexato
El metotrexato (también llamado ametopterina) es un antimetabolito de la familia de los folatos. Es un análogo de la aminopterina, producto que también deriva del ácido fólico.
El metotrexato fue utilizadoinicialmente, en 1948 en el tratamiento de la leucemia linfocítica de la infancia, y desde entonces, ha sido empleado contra numerosas enfermedades malignas, incluyendo osteosarcomas, linfoma no de Hodgkin, enfermedad de Hodgkin, linfoma cutáneo de células T (micosis fungoides) y cánceres de cabeza y de cuello. El metotrexato es uno de los pocos fármacos que puede ser administrado intratecalmenteen los casos de metástasis que afecten el sistema nervioso central.
El metotrexato también posee efectos inmunosupresores y es utilizado en el tratamiento de la artritis reumatoide, en la prevención de la enfermedad injerto contra huésped y en otras enfermedades autoinmunes como la psoriasis.
Mecanismo de acción: el metotrexato inhibe competitivamente la dihidrofolato-reductasa, enzimaresponsable de convertir el ácido fólico a tetrahidrofolato, el cofactor necesario para la transferencia de un carbono en muchas reacciones metabólicas. Algunas de estas reacciones afectan la proliferación celular, incluyendo la síntesis de ácido timidílico y de los precursores nucleótidos del DNA y RNA. La inhibición de la timidilato-sintasa es, quizás, el efecto más importante del metotrexato resultandoen una inhibición de la síntesis del DNA. Los efectos inhibidores del metotrexato dependen de sus concentraciones intracelulares, y los tejidos con mayor metabolismo celular y crecimiento más rápido son los más afectados. Entre estos, se encuentran los tejidos neoplásicos, los folículos capilares, las células epiteliales del tracto digestivo y las células de la médula ósea. El metotrexato inhibe laproliferación celular en las fase S del ciclo celular. En dosis altas (> 30 mg/m2) el metotrexato inhibe las células en la fase S y ralentiza la entrada desde G1 a S.
Adicionalmente, el metotrexato puede inhibir la síntesis de proteínas debido a la reducción que experimentan los cofactores del folato, siendo este posiblemente el mecanismo por el cual las dosis altas de metotrexato paran lascélulas en la fase G1. Un factor crítico sobre los efectos citotóxicos del metotrexato es la duración de la exposición al mismo, por lo que una exposición prolongada, incluso a dosis bajas, puede producir una citotoxicidad y toxicidad significativas. El metotrexato penetra en las células utilizando 2 sistemas de transporte: el primero utiliza un transportador de folato reducido que muestra una altaafinidad hacia el metotrexato y también para los folatos reducidos, mientras que el segundo consiste en una difusión pasiva. Este último mecanismo no reviste gran importancia a menos que el metotrexato se administre en dosis muy altas (concentraciones séricas > 100 mM). Una vez en el interior de la célula, el metotrexato experimenta la polimerización de la cadena lateral de ácido glutámico paraformar el poliglutamato de metotrexato. Tanto el metotrexato como su derivado poliglutámico inhiben la dihidrofolato-reductasa. Sin embargo, el derivado poliglutámico, al ser de mayor tamaño resiste mejor que el metotrexato el transporte hacia afuera, mecanismo por el cual, las células se libran de productos tóxicos. La formación del derivado poliglutámico del metotrexato se lleva a cabo con mayorfacilidad en las células tumorales que en las células de mamífero lo que explica la relativa selectividad del fármaco hacia las células tumorales. La formación del poliglutamato de metotrexato (PG-MTX) depende tanto de la concentración intracelular del fármaco, como de la duración de la exposición. La administración de dosis elevadas de metotrexato para originar altas concentraciones extracelulares...
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