cancer gastrico

ANGIOGENESIS

Algunas cepas son consideradas como más agresivas y han sido asociadas con un mayor riesgo de cáncer gástrico. Las cepas mayormente conocidas y mejor caracterizadas son aquellas que presentan los factores de virulencia VacA y CagA.VacA es una proteína citotóxica, codificada por el gen vacA, que induce a formación de vacuolas en células epiteliales que dañan dichas células. Todaslas cepas de H. pylori producen dicha proteína, pero su expresión varía con base en polimorfismos existentes en sitios específicos de la secuencia del gen. Por su parte, las cepas CagA positivas producen una proteína codificada por el gen cagA, localizado en una región del genoma bacteriano conocida como la isla de patogenicidad Cag (PAI). Las cepas portadoras de PAI poseen un sistema de secrecióntipo IV que funciona como aguja y permite "inyectar" la proteína CagA en el citoplasma de las células epiteliales del estómago. Una vez translocada al citoplasma, CagA es fosforilada y, en ese estado, desencadena una serie de eventos celulares como, por ejemplo, rearreglos del citoesqueleto celular, inducción de la expresión de citoquinas proinflamatorias, inducción de la proliferación celular yactivación de oncogenes entre otros. Aunque los genes vacA y cagA no guardan relación entre sí, a menudo son coexpresados. El riesgo de desarrollar ciertas lesiones gástricas precancerosas y cáncer gástrico es aún mayor en personas infectadas con cepas que coexpresan genotipos específicos de ambos genes.
La figura. 1
Alteraciones moleculares de señalización inducidas por la administraciónintracelular de CagA. La translocación de CagA por el H. pylori cag sistema de secreción tipo IV conduce a la activación de las vías de señalización de receptores que promueven respuestas epiteliales con potencial cancerígeno. CagA es fosforilada por quinasas Src y Abl, que es seguido por una disminución en los niveles de fosforilados-CagA a través de la quinasa c-Src inhibidora de quinasa(Csk). Fosforilados CagA activa SHP2 y Erk dando lugar a cambios morfológicos, tales como elongación celular. Además, la interacción entre fosforilada-CagA y SHP2 resultados en la inactivación de la quinasa de adhesión focal (FAK), que puede activar Src. Unphosphorylated CagA también conduce a cambios en la motilidad de las células epiteliales y la proliferación través de la unión Grb / SOS / Ras y activaciónde la vía Raf / MEK / ERK. CagA no modificado también puede asociarse con las proteínas de unión estrecha ZO-1 y JAM-A, así como la proteína de unión adherente E-cadherina, dando lugar a complejos de unión dysregulated.
















FIGURA 2
Alteraciones moleculares de señalización inducidas por la administración intracelular de peptidoglicano. Además de CagA, la H. pyloricag sistema de secreción tipo IV puede entregar peptidoglicano (PGN) en las células huésped. Otro mecanismo de entrega PGN es a través de vesículas de membrana externa (OMV). Entrega de PGN resulta en la activación del receptor de nucleótidos dominio de oligomerización intracelular 1 (NOD1) y desencadena múltiples vías de señalización que culminan en la activación de NF-kappa B y la posteriorproducción de efectores inmunes e inflamatorias, tales como IL-8 y el Tipo 1 de IFN. Además, PGN también puede activar PI3K, que conduce a la disminución de los niveles de apoptosis y el aumento de la migración celular.




Cepas de H. pylori exhibir un alto grado de heterogeneidad genética debido a reordenamientos genómicos, mutaciones puntuales, inserciones de genes, y / o deleciones( 1 - 4 ). Variantes genéticamente únicas de una sola cepa están presentes dentro de los estómagos de cada huésped humano, y de la composición genética de estas poblaciones pueden evolucionar con el tiempo ( 5 ). La identificación de los factores bacterianos claramente asociados con resultados de la enfermedad se ha visto obstaculizada debido a este alto nivel de diversidad genética; Sin embargo, loci...