Capitulo 21

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Mediadores celulares III. Angiotensinas, cininas,
citocinas y otros mediadores peptídicos
E. Morcillo y J. Cortijo

Los mediadores celulares que se incluyen en este capítulo constituyen un conjunto de sustancias extraordinariamente variadas en su origen, naturaleza y funciones
con un solo punto en común: ser péptidos, polipéptidos
o proteínas. Algunas de estas sustancias y de los fármacos quelas modifican son verdaderos clásicos en el campo
de los autacoides con evidente repercusión terapéutica
(p. ej., la angiotensina o los inhibidores de la enzima convertidora). En otros casos se trata de sustancias identificadas en la última década, cuyo papel en fisiopatología
no está aún bien establecido. Por todo ello, la descripción
de tantos mediadores en un mismo capítulo puede resultarabigarrada, pero es insoslayable porque su manipulación farmacológica constituye probablemente la base de
vías muy prometedoras en la futura terapéutica.

I.

MEDIADORES PEPTÍDICOS

A. ANGIOTENSINAS
1.

Síntesis de angiotensinas

El sistema renina-angiotensina está implicado en la homeostasia cardiovascular y el balance hidroelectrolítico.
El precursor de las angiotensinas es una a2-globulinaplasmática sintetizada principalmente en el hígado y denominada angiotensinógeno. Sobre éste actúan de modo secuencial varias enzimas (fig. 21-1):
a) Renina. La renina humana (glucoproteína de 340
aminoácidos) es una aspartilproteasa cuyo principal sustrato es el angiotensinógeno, sobre el cual actúa dando
origen al decapéptido angiotensina I, virtualmente inactivo. El angiotensinógeno es sintetizado ysegregado continuamente por el hígado, manteniendo niveles circulantes de ~1 µmol, próximos a la Km de renina. A su vez, la
renina deriva —por acción de una proteasa no caracterizada— de la prorrenina (inactiva) y ésta, de una preproenzima. La renina, cuyo gen ha sido clonado, es sintetizada, almacenada y liberada, principalmente, por las

células yuxtaglomerulares del riñón. La semivida de larenina circulante es de aproximadamente 15 min.
b) Enzima convertidora. Es una metaloproteasa de
tipo dipeptidilcarboxipeptidasa que da origen al octapéptido angiotensina II, de gran actividad biológica. La
enzima convertidora de la especie humana es una macroproteína de 1.278 aminoácidos, con dos sitios activos
por molécula y una región para unión de Zn2+. Su localización preferente es elendotelio vascular (sobre todo pulmonar), pero también existe en el plasma y en otros tejidos. La enzima convertidora es, a diferencia de la renina,
una enzima con poca especificidad de sustrato, ya que
también es activa sobre otros péptidos: bradicinina (cininasa II, v. más adelante), sustancia P y encefalinas.
c) Angiotensinasas. Se localizan en el plasma y en los
tejidos. La Asp-aminopeptidasa(angiotensinasa A) da
lugar a la formación de angiotensina III, heptapéptido activo (igual potencia que la angiotensina II como activador de la liberación de aldosterona, pero con escasa
actividad hipertensora y estimuladora de médula suprarrenal). Sobre este péptido actúan otras enzimas no selectivas (aminopeptidasas, endopeptidasas y carboxipeptidasas) que originan restos de escasa o nula actividad.Se
ha descrito una endopeptidasa (angiotensinasa B) que hidroliza la angiotensina II en dos tetrapéptidos y que
puede ser idéntica a la endopeptidasa neutra 24.11 (v. más
adelante).
d) Vías alternativas. En la síntesis de angiotensinas
existen varias rutas alternativas. En una de ellas, primero
actúa la Asp-aminopeptidasa sobre la angiotensina I,
dando lugar a la formación del nonapéptido[des-Asp1]
angiotensina I (poco activo) y sobre éste la enzima convertidora produce angiotensina III. Esta vía metabólica
sólo es significativa en algunos tejidos, como la glándula
suprarrenal.
Otra ruta alternativa se produce por la actuación de
diversas endopeptidasas (endopeptidasa 24.11, metaloendopeptidasa 24.15 o proliendopeptidasa 24.26) sobre
la angiotensina I, dando lugar a la producción de...