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FACULTAD DE MMEDICINA HUMANA
ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA






CURSO: BIOQUÍMICA
TEMA: MECANISMOS DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
DOCENTE: RUIZ CHANG, BENJAMIN
ALUMNO:
ARISMENDIZ LAVALLE, LUCERO
BENITES ELÍAS, JESSENIA
NAJARRO HUAPAYA, MARIA
REYES CHERO, HEYDI
ROJAS RUIDIAS, MILAGROS
SEMINARIO YESQUEN, TATIANAPiura-octubre 2013

MECANISMO DE LA ENFEMERDAD DEL ALZHEIMER

PROTEÍNA TAU, MICROTÚBULOS Y FORMACIÓN DE MARAÑAS
NEUROFIBRILARES
La proteína tau es una proteína neuronal localizada mayoritariamente en el axón, y en menor grado en los cuerpos celulares y está casi ausente en las dendritas. Se encuentra asociada a microtúbulos y su presencia no es esencial para el desarrollo, debido a la redundanciafuncional y a la presencia de otras proteínas asociadas a microtúbulos. Sin embargo, en situaciones patológicas, tau puede hiperfosforilarse y ensamblarse consigo misma de manera aberrante . Estas modificaciones conducen a alteraciones neurológicas, principalmente demencias que se conocen con el nombre de taupatias.
Posible mecanismo en múltiples etapas para representar en forma esquemática laacción del estrés oxidativo sobre las modificaciones de tau durante la fase inicial de la enfermedad de Alzheimer. En eventos tempranos, el estrés oxidativo genera daño neuronal a través de la modificación de proteínas por el producto de la oxidación lipídica hidroxinonenal (HNE) como también por la desfosforilación de la proteína tau. Esta desfosforilación es producida por la activación defosfatasas del tipo PP1, cuyo inhibidor es modificado por la proteína quinasa cdk5. Estos eventos tempranos darían curso a eventos iniciales de ologomerización de tau, concomitantemente con reacciones de hiperfosforilación de ésta por los sistema cdk5 y Gsk3ß (eventos tardíos) una vez que los mecanismos neuroprotectores de la neurona dejen de actuar y se rompa el equilibrio.



Cómo Aß afecta a laconducta de tau 
y su hiperfosforilación por cdk5
Hallazgos de Busciglio y colaboradores mostraron que las fosforilaciones anómalas en tau podrían ser inducidas por Ab, lo que traía consigo la pérdida de la capacidad de tau de unirse a microtúbulos . Sin embargo no quedaba claro que sistema enzimático era determinante en estas hiperfosforilaciones ni los mecanismos moleculares involucrados. Estehallazgo permitiría encontrar una vía de enlace entre los eventos que ocurren tras la agregación de Ab en cerebro y los cambios en la función de tau . Como se ha indicado descubrimos que Ab gatilla la cascada de señales que involucra al sistema de la quinasa cdk5 y a su activador p35, lo que promovería el primer tipo de fosforilaciones anómalas en tau, seguido por hiperfosforilaciones en Ser396 ySer404 por la kinasa Gsk3b. Cdk5 es una enzima clave en el proceso de migración neuronal durante el desarrollo del cerebro, además de participar en el proceso de desarrollo neurítico , en la estructura y plasticidad de la sinapsis, procesos de guía axonal y en fenómenos de adhesión celular . El tratamiento de células del hipocampo con concentraciones crecientes de Ab en su forma fibrilar incrementalos niveles de fosforilación en los epítopos Ser y Thr, exponiendo estos fosfoepítopos de tau, los que son reconocidos por el anticuerpo AT8 que identifica a la tau del tipo Alzheimer en los PHFs. En este contexto, la demostración más directa del papel crítico de estas fosforilaciones en el proceso neurodegenerativo derivó de nuestros estudios con inhibidores de cdk5 . En estos estudios concélulas del hipocampo, se observó que al bloquear la actividad de esta enzima con inhibidores como roscovitina y butirolactona, se protegía a las neuronas de la muerte neuronal provocada por fibrillas de Ab. La desregulación de cdk5 ha sido corroborada además en ensayos in vivo, utilizando modelos transgénicos que sobreexpresan la proteína APP y que acumulan mayores niveles de placas de amiloide ,...