Citocromo 450

itocroLa inhibición de la citocromo P450 (CYP450) isoformas por isoniazida:
Potente inhibición de la CYP2C19 y CYP3A
ZERUESENAY Desta, NADIA * V. SOUKHOVA, y David A. Flockhart
División de Farmacología Clínica, Departamentos de Medicina y Farmacología de la Universidad de Georgetown
Centro Médico, Washington, DC
Recibido el 16 de febrero 2000/Returned para la modificación de 20 de agosto2000/Accepted 25 de octubre 2000

La inhibición de la citocromo P450 (CYP450) isoformas por isoniazida:
Potente inhibición de la CYP2C19 y CYP3A
ZERUESENAY Desta, NADIA * V. SOUKHOVA, y David A. Flockhart
División de Farmacología Clínica, Departamentos de Medicina y Farmacología de la Universidad de Georgetown
Centro Médico, Washington, DC
Recibido el 16 de febrero 2000/Returned para lamodificación de 20 de agosto 2000/Accepted 25 de octubre 2000
La isoniazida (INH) sigue siendo la droga más segura y rentable para el tratamiento y profilaxis de la tuberculosis. La utilización de la INH se ha incrementado en los últimos años, en gran parte como resultado de la coepidemic de los derechos humanos
infección por el virus de inmunodeficiencia. Con frecuencia se da de forma crónica a lospacientes críticamente enfermos que están coprescribed múltiples medicamentos. La capacidad de INH para elevar las concentraciones en plasma y / o la toxicidad de
los medicamentos administrados conjuntamente, incluidos los de rango terapéutico estrecho (por ejemplo, fenitoína), se ha documentado en
los seres humanos, pero los mecanismos implicados no se conocen bien. Usando microsomas de hígadohumano (HLMs), que
probó el efecto inhibidor de la INH en la actividad de la droga común metabolizar humano citocromo P450
(CYP450) isoformas utilizando isoforma-específicos reacciones de la sonda de sustrato. Experimentos de incubación se realizaron
a una concentración única de cada sonda de sustrato en su valor Km con un intervalo de concentraciones INH. CYP2C19
y CYP3A se inhibieronpotentemente por el INH de una manera dependiente de la concentración. En 50 mM INH (; 6,86
mg / ml), las actividades de estas isoformas disminuyó; 40%. INH no mostró una inhibición significativa (<10% en el
50 mM) de otras isoformas (CYP2C9, CYP1A2 y CYP2D6). Para estimar con precisión las constantes de inhibición
(Ki
valores) para cada isoforma, cuatro concentraciones de INH fueron incubadas enuna serie de cinco concentraciones
de sondas específicas de los sustratos. El Ki media
valores (6 desviación estándar) para la inhibición del CYP2C19 por INH
en HLMs y CYP2C19 humana recombinante fueron 25,4 y 6,2 6 13 6 2,4 mM, respectivamente. INH mostró
potente inhibición de CYP3A no competitivo (Ki 5 51,8 6 2,5 a 75,9 6 7,8 mM, dependiendo del sustrato
se utiliza). INH fue un inhibidordébil de CYP2E1 no competitivo (Ki 5 110 6 33 mM) y un inhibidor competitivo
de CYP2D6 (Ki 5 126 6 23 mM), pero el Ki media
valores para la inhibición de CYP2C9 y CYP1A2 estaban por encima de
500 mM. La inhibición de una o ambas isoformas CYP2C19 y CYP3A es el mecanismo más probable por el cual se desacelera INH
la eliminación de los fármacos administrados conjuntamente, entre ellos fenitoína,carbamazepina, diazepam, triazolam, y
primidona. Acetiladores lentos de la INH puede estar en mayor riesgo de efectos farmacológicos adversos, como el grado de
inhibición fue dependiente de la concentración. Estos datos proporcionan una base racional para la comprensión de la interacción de drogas con INH y predicen que otros fármacos metabolizados por estas enzimas también puede interactuar.
Laisoniazida (INH), introducido en la década de 1950, sigue siendo
uno de los agentes más seguros y rentables utiliza para tratar la
tuberculosis (9). Debido a la creciente incidencia de la tuberculosis que ha resultado de la coepidemic de infección del virus de inmunodeficiencia humana (32), el uso de INH en la prevención (9, 17) y tratamiento (9) de la tuberculosis está en aumento.
INH se da...