Citocromo p450

1. ¿Qué es el citocromo P-450 y cómo funciona?
MARÍA TERESA DONATO
Unidad de Hepatología Experimental. Centro de Investigación. Hospital La Fe. E-46009 Valencia

1. RESUMEN El citocromo P-450 (P-450) es el principal responsable del metabolismo oxidativo de los xenobióticos. No se trata de un único enzima, sino que en realidad es una familia de hemoproteínas presentes en numerosas especies,desde bacterias a mamíferos, y de las que ya se han identificado más de 2000 isoformas diferentes. Todos los P-450s conocidos se nombran siguiendo un criterio común y se agrupan en familias y subfamilias en función de la similitud en la secuencia del ADN que los codifica. Las familias 1, 2 y 3 están constituidas por enzimas encargados de la biotransformación de xenobióticos, mientras que el resto defamilias incluyen P-450s que intervienen en la biosíntesis y el metabolismo de compuestos endógenos. Una de las características más significativas de los P-450 que metabolizan xenobióticos es su baja especificidad, lo que permite que sean capaces de metabolizar un número casi ilimitado de substratos, principalmente a través de reacciones de oxidación, pero también de reducción e hidrólisis. Lasoxidaciones catalizadas por el P-450 son reacciones de monooxigenación dependientes de NADPH y para las que utiliza oxígeno molecular. Como consecuencia de estas reacciones el P450 acelera la eliminación del organismo de gran número de fármacos y compuestos tóxicos, pero también es el responsable de la activación de toxinas o precarcinógenos. En el hombre, los P-450s están ampliamente distribuidospor todo el organismo, si bien el hígado es el órgano con mayor expresión de estos enzimas. Su expresión está regulada por factores 29

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genéticos (algunos presentan polimorfismos genéticos), fisiopatológicos (regulación hormonal, enfermedades) o ambientales (factores nutricionales, inducción, inhibición). Por esta causa, sus niveles hepáticos varíanextraordinariamente entre diferentes individuos, lo que justifica las notables diferencias que, en ocasiones, se observan en el metabolismo de fármacos y xenobióticos y, en última instancia, la variabilidad en la respuesta farmacológica o la diferente susceptibilidad a la acción de tóxicos o carcinógenos. 2. INTRODUCCIÓN: EL METABOLISMO DE XENOBIÓTICOS A lo largo de su evolución, los organismos vivos han estadoexpuestos de forma continua a número creciente de sustancias químicas extrañas presentes en su entorno y susceptibles de acceder a su interior de modo accidental. Para salvaguardarse del libre acceso de estos compuestos, los organismos vivos interponen una serie de barreras de naturaleza física o biológica. No obstante, un número indeterminado de los mismos es capaz de superar dichos mecanismos deprotección y contactar con las células y tejidos produciendo efectos de diversa índole. Los compuestos químicos que no forman parte de la composición habitual del cuerpo humano, pero que son capaces de acceder a su interior se conocen con el nombre genérico de xenobióticos. Se trata de compuestos de naturaleza química muy variada, algunos de los cuales son de origen natural, entre los quedestacan las micotoxinas o los alcaloides, si bien la inmensa mayoría son productos originados por la propia actividad humana, como los contaminantes ambientales o los compuestos químicos de síntesis. El vertiginoso desarrollo de la industria química en las últimas décadas ha hecho aumentar de forma excepcional el número de estos compuestos, con el correspondiente aumento del riesgo de contacto con losmismos. Algunas estimaciones elevan a varios miles el número de moléculas nuevas introducidas cada año y que engrosan la ya larga lista de xenobióticos. Estos compuestos pueden acceder a nuestro organismo mediante ingestión, inhalación, por vía parenteral o a través de la piel. Entre los mismos se incluyen fármacos, cosméticos, aditivos alimentarios, pesticidas, productos de uso doméstico,...