citocromo p 450

El sistema Citocromo P450 se localiza en los mamíferos en el retículo endoplásmico de los hepatocitos,  y en los enterocitos que tapizan la luz de la pared intestinal. Probablemente su función más importante es el procesamiento químico de sustancias extrañas (xenobióticos) para convertirlos en sustancias inocuas, más solubles y, en consecuencia, más fácilmente eliminables por el sistema renal.Este procesamiento químico consiste en la oxidación de los xenobióticos. Una de las actividades más importantes del Citocromo P450 es el metabolismo de fármacos; el metabolismo oxidativo modifica la estructura química de los medicamentos para hacerlos más solubles, pudiendo conjugarse con ácidos orgánicos (vg ácido glucurónico) dando lugar a glucurónidos que se eliminan por el riñón y evacúan enla orina.
Aun cuando el efecto del Citocromo P450 hepático es generalmente beneficioso, existen excepciones.  Y así, algunos de los más potentes carcinogénicos se producen in vivo a partir de sustancias inocuas, Citocromo P450 mediante.
La denominación “P450” hace referencia a que el extracto que contiene el complejo enzimático muestra un máximo de absorción (pico) a 450nm de longitud de onda enla espectroscopia infrarroja.
El sistema P450 es un conjunto complejo de mono-oxigenasas que han permanecido casi inalteradas desde los procariotas hasta los mamíferos, con algunas variaciones. Por ejemplo, el genoma humano codifica alrededor de 50 proteínas, mientras el genoma de la planta del género Arabidopsis codifica más de 250 proteínas. Todas las proteínas del Citocromo P450 de distintasespecies (desde procariotas a plantas y mamíferos) derivaron de la duplicación génica seguida de divergencia que generó una amplia gama de especificidades de sustrato. De hecho, la especificidad está determinada por mínimas variaciones en la estructura primaria de la proteína (secuencia de aminoácidos), diferencias de especificidad que, no pocas veces, dependen de la sustitución de un soloaminoácido.
UN EJEMPLO: LOS ESTEROIDES SE HIDROXILAN MEDIANTE MONO-OXIGENASAS DEL CITOCROMO P450, QUE UTILIZAN NADPH Y O2
Las reacciones de hidroxilación desempeñan un papel muy importante en la síntesis del colesterol a partir del escualeno; así como en la conversión del colesterol en sales biliares y hormonas esteroides. Todas estas reacciones de hidroxilación requieren NADPH Y O2. El átomo de oxígenodel grupo hidroxilo procede del O2, y no de la molécula de H2O. De los dos átomos del oxígeno (O2), uno se incorpora en el grupo hidroxilo, y el otro se reduce hasta H2O. Las enzimas que catalizan estas reacciones se denominan por esto mismo “oxigenasas de función mixta” o, de modo más abreviado, “mono-oxigenasas”.
Las “mono-oxigenasas” también se hallan involucradas en la hidroxilación de losaminoácidos aromáticos.
RH + O2 + NAPDH + H+ → ROH + H2O + NAPD+
La hidroxilación requiere la activación del oxígeno. En la síntesis de sales biliares y hormonas esteroides, dicha activación se consigue mediante el Citocromo P450, un conjunto de enzimas citocrómicos con un máximo de absorción a 450nm de longitud de onda cuando forman complejos con monóxido de carbono exógeno. Las proteínasdel Citocromo P450 se anclan en la membrana, tienen un peso molecular de 50kd (quilodaltons) y contienen un grupo prostético hemo.

El proceso de oxidación (hidroxilación) es complejo. Podemos esquematizarlo en varias etapas:
a)     NADPH transfiere sus electrones de elevado potencial a unaflavoproteína.
b)     La flavoproteína dirige los electrones a la adrenodoxina, una proteína con un átomo dehierro (la adrenodoxina no contiene grupo prostético hemo).
c)      Uno de los electrones de la adrenodoxina reduce el hierro férrico (Fe3+) del grupo hemo del Citocromo P450 (Fe3+ → Fe2+). Sin la adición del e-, el Citocromo P450 no se enlazaría al O2 (recordar que la mioglobina y hemoglobina solo se unen al oxígeno cuando el átomo de hierro de su grupo hemo se halla en el estado de oxidación...