citotoxicidad del calcio

Umbral de citotoxicidad del Calcio: El rol de la glicina en el puzle del Ca+2

Una pregunta intrigante en los estudios sobre la toxicidad del Calcio es, ¿cuánto calcio es demasiado? O, más directamente, ¿qué concentración de calcio es letal para las células? Aterrizar esta pregunta se vuelve difícil, principalmente por dos preocupaciones. Primero, como se discutió anteriormente, los umbralesdañinos pueden variar entre los diferentes tipos de células y diferentes condiciones patológicas. Células exitables y no exitables pueden responder de manera diferente a la toxicidad del calcio. Comparadas con celulas agotadas de ATP, las células energizadas pueden acumular mucho más calcio en las mitocondrias debido a la presencia de Aψm (esa “a” era un triángulo), y son más propensas a sufrir MPTpermanente, que puede ser letal. Segundo, en virtud de diversas condiciones patológicas, mecanismos independientes de calcio de las celulas dañadas son activados. Daños precoces en la membrana plasmatica por mecanismos independientes de calcio pueden dar lugar a masivas afluencias de calcio y poner en marcha secundaria calcio mediado por eventos post-mortem, haciendo dificil distinguirimportantes mecanismos patogenicos pre-mortem atribuibles al calcio de menos relevantes degeneraciones port-mortem.
Una importante novedad en esta area de investigacion ha sido la identificacion de un mecanismo independiente de calcio glicino-sentitivo de la celula dañada. Este distintivo mecanismo involucra la pérdida de glicina a partir de células privadas de energia o agotadas de ATP, seguido por ladescomposición de la membrana plasmática y la muerte celular por necrosis. Es importante señalar, este tipo de lesión es abrogada por la presencia de 0,25 – 2mM de glicina en el medio extracelular. Los compuestos de glicina y relacionados tienen efectos citoprotectores exibidos durante el agotamiento de ATP en varios tipos de celulas. Es importante destacar que la glicina previene el daño tisularbajo condiciones patológicas, incluyendo lesiones isquémicas/por reperfusión en el higado, intestinos y riñones. Aunque la base molecular de lesiones glicino sensibles sigue siendo difícil de alcanzar, puede estar relacionado a la deformación de una proteína multimérica en la membrana plasmática.
El uso de glicina para bloquear importantes lesiones independientes de calcio ha permitidoinvestigaciones experimentales de mecanismos dependientes de calcio de una manera que no es complicada por la superposición de un precoz y letal daño a la membrana plasmática, que de otro modo resultaría en una rápida y masiva afluencia de calcio desde el espacio extracelular. Estas investigaciones han permitido la identificación de relevantes aumentos de calcio y sus consecuencias en la discriminación deestos efectos especificos de confusos fenómenos post-mortem. En la presencia de la glicina, y por la tanto, con la retención de la integridad de la membrana plasmática, recién aisladas las células tubulares renales sostienen sorprendentemente alto calcio citosolico (más de 100 mM) durante el agotamiento de ATP por hipoxia y aun reteniendo su integridad funcional y estructural. Por otra parte, MDCK (noentendí que mierda significaba eso) agotadas de ATP, son capaces de sobrevivir a igualmente altos niveles citosólicos de calcio y proliferar después de haber regresado al cultivo normal medio. La muerte celular ocurre sólo cuando el calcio intracelular aumente más allá de 100 μM, que está asociado con el daño nuclear y la rotura del ADN.


Dependencia del contexto en lesiones letales porcalcio

Un gran cuerpo de investigación ha demostrado que los mecanismos de lesión dependientes de calcio pueden ser celulas tipo-específicas, particularmente con respecto a si el aumento de calcio conduce necesariamente a resultados letales. Algunos de estos estudios han demostrado inesperadamente alta resistencia de ciertos tipos de celulas a citotoxicidad por calcio. Estos hallazgos son...