Criminologia

Artículo de Revisión
Papel de la Titina en la Modulación de la Función Cardíaca y sus Implicaciones Fisiopatológicas
Ricardo Castro-Ferreira, Ricardo Fontes-Carvalho, Inês Falcão-Pires, Adelino F. Leite-Moreira
Serviço de Fisiologia Faculdade de Medicina da Universidade do Porto - Portugal

Resumen
La titina es una proteína sarcomérica gigante que se extiende desde la línea Z hasta la líneaM. En razón de su ubicación, representa un importante sensor biomecánico con un papel fundamental en la manutención de la integridad estructural del sarcómero. La titina funciona como un “resorte bidireccional” que regula el largo sarcomérico y realiza ajustes adecuados de la tensión pasiva siempre que ese largo varía. De esa forma, no sólo determina la rigidez ventricular y la funcióndiastólica, sino también influye en la función cardíaca sistólica, modulando el mecanismo de Frank-Starling. El miocardio expresa dos isoformas de esa macromolécula: la N2B, más rígida, y la isoforma N2BA, más complaciente. Las alteraciones en la expresión relativa de las dos isoformas de la titina o alteraciones de su estado de fosforilación han sido implicadas en la fisiopatología de varias enfermedadescomo la insuficiencia cardíaca diastólica, la cardiomiopatía dilatada, la cardiomiopatía isquémica y la estenosis aórtica. Este artículo pretende describir sumariamente la estructura y ubicación de la titina, su relación con diferentes cardiomiopatías, y comprender de qué forma las alteraciones de esa macromolécula influyen en la fisiopatología de la insuficiencia cardíaca diastólica, destacando elpotencial terapéutico de la manipulación de esa macromolécula.

un papel importante en el funcionamiento del músculo estriado, particularmente del músculo cardíaco. Entre sus diversas acciones se destaca su papel en la manutención de la estructura y arquitectura del sarcómero permitiendo el correcto alineamiento de los miofilamentos de actina y miosina, así como su función “elástica”, quepermite la regulación del largo y de la distensibilidad del sarcómero, influyendo, de ese modo, no sólo en la función cardíaca diastólica, sino también en la función sistólica por la ley de Frank-Starling. Con este artículo de revisión pretendemos rever la estructura y las principales acciones fisiológicas de la titina, especialmente su importancia en la determinación de la función cardíaca diastólica ysistólica y las implicaciones de las alteraciones en esa macromolécula en la fisiopatología de la insuficiencia cardíaca (IC).

Estructura y ubicación de la titina
La titina es la mayor proteína encontrada en los mamíferos, variando entre 2970 y 3700 kD, dependiendo de la isoforma1. Es codificada por un único gen, ubicado en el brazo largo del cromosoma 2, en la región 2q31, constituido por363 exones. En el corazón, la titina posee dos isoformas, N2B y N2BA, que son generadas por splicing alternativo1. La titina está constituida mayoritariamente por dos tipos de dominios: unos semejantes a la fibronectina-3 (llamados dominios Fn3), y otros semejantes a la inmunoglobulina (dominios Ig). Además de esos dominios, la titina contiene aun un dominio kinasa, ubicado próximo al terminalcarboxilo, y varias regiones de secuencia única1-3 (fig. 1 y 2). La titina es una proteína intrasarcomérica, con cerca de 1 μm de largo, que se extiende desde la línea Z hasta a la línea M2. De ese modo, la titina abarca cuatro zonas del sarcómero, por lo que tradicionalmente es dividida en cuatro regiones distintas designadas respectivamente de región de la línea M, de la banda A, de la banda I y dela línea Z (fig. 1). La región de la línea Z contiene el terminal amina, mientras que en la región de la línea M está ubicado el terminal carboxilo. Como veremos en seguida, en la región de la línea Z la titina interactúa con otras proteínas, estando aun envuelta en mecanismos de señalización intracelular, funcionando como un sensor biomecánico4. La región de la banda A contiene la mayor parte...