Cronotoxicidad

CRONOTOXICIDAD

1. INTRODUCCIÓN
La Cronotoxicidad es la sensibilidad o la resistencia que presenta una estructura biológica o un organismo vivo a una agresión de forma periódica y previsible en función del tiempo a un xenobiótico. La ciencia que se encarga del estudio de la cronotoxicidad es la Cronotoxicología, estrechamente ligada a la Cronobiología, ya que ambas se han desarrollado a lavez gracias a los trabajos de Halberg a partir de los años 50.
La cronotoxicidad es importante porque muchos de los factores que modifican la toxicidad guardan relación con el tiempo, ya que experimentan oscilaciones periódicas que se reflejan en la toxicidad. Los sistemas fisiológicos presentan variaciones temporales en su estructura y función, es decir, presentan ritmos biológicos ofisiológicos. Estas variaciones hacen que los efectos de xenobióticos varíen según el tiempo (hora del día, época del año, etc.), dando lugar a cambios tiempo-dependientes. Los ritmos fisiológicos normalmente están sincronizados a los ciclos día-noche, existiendo una capacidad de adaptarse si esos ritmos se modifican.
Existe un ritmo circadiano de toxicidad o de resistencia de cada órgano a los efectosadversos de los fármacos. Este concepto es importante, cuando se utilizan fármacos muy tóxicos, para optimizar la efectividad del fármaco minimizando su toxicidad.1,2,3 Se han estudiado perfiles de cronotoxicidad de muchos xenobióticos, como los antibióticos, los analgésicos opioides y no opioides, los depresores del SNC, diuréticos, inhibidores de la ECA, insecticidas, antineoplásicos,inmunosupresores, etc. La aplicación de los principios de la cronotoxicidad y de las variaciones de los efectos de los fármacos según los ritmos biológicos ha dado lugar a la cronoterapia, técnica destinada a disminuir los efectos adversos de los fármacos y a aumentar su eficacia teniendo en cuenta su variabilidad según el tiempo.

2. FACTORES QUE INFLUYEN EN LA CRONOTOXICIDAD
La cronotoxicidad va adepender de los procesos farmacocinéticos o toxicocinéticos que sufren los fármacos y xenobióticos en el organismo, ya que dichos procesos también van a estar influenciados por ritmos circadianos.
La secreción gástrica, la motilidad intestinal, la permeabilidad de las membranas, el nivel de proteínas plasmáticas, el flujo sanguíneo, la actividad de los enzimas hepáticos, el pH urinario y la actividadrenal tienen actividad distinta en función de la hora del día. Así, por ejemplo, las proteínas plasmáticas el presentan niveles máximos a las 16 horas y mínimos de madrugada, y estas variaciones circadianas afectarán a fármacos como el ácido valproico, carbamazepina, fenitoina, diazepam, lidocaína, prednisona o cisplatino, que se unen a proteínas plasmáticas de forma significativa,4 de forma queen los momentos en los que hay menores niveles de proteínas plasmáticas, habrá mayor cantidad de fármaco libre y mayor probabilidad de que se produzcan efectos tóxicos.
La existencia de ritmos metabólicos que varían de forma circadiana es uno de los mecanismos fundamentales de cronotoxicidad. Muchos sistemas enzimáticos presentan ritmos circadianos de actividad, como la oxidación o las reaccionesde la Fase II del metabolismo; por ejemplo, la glucuronoconjugación es más intensa durante el día mientras que la sulfoconjugación se desarrolla, sobre todo, en el periodo de reposo.5 Relacionado con la actividad circadiana del metabolismo hepático, se sabe que la duración del sueño inducido por el hexobarbital es inversamente proporcional a la biotransformación de esta sustancia a nivelhepático. 2
La eliminación de los medicamentos dependerá, además de sus características físicoquímicas, de las funciones renales (flujo renal, filtración, reabsorción, etc.), que están más elevadas en fase de actividad. El pH urinario es máximo a mediodía y mínimo por la noche con lo que se afectará la eliminación de los fármacos ionizables, como es el caso de los alcaloides o los antidepresivos...