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Páginas: 5 (1097 palabras)
Publicado: 5 de junio de 2010
BENZODIAZEPINAS
AGENTES PSICOTERÁPICOS: ANTIPSICÓTICOS Y ANSIOLÍTICOS
Cap. 11
“Foye’s Principles of Medicinal Chemistry” 5ª Ed. D. A. Williams et al.(2002) 1
BENZODIAZEPINAS
FARMACOS PSICOACTIVOS: ANTIPSICOTICOS NEUROLEPTICOS Fenotiazinas Tioxantenos Benzisoxazoles ANSIOLITICOS Benzodiazepinas Otros ansiolíticos
“Foye’s Principles of Medicinal Chemistry” 5ª Ed. D. A. Williams etal., Cap. 17 (2002)
2
BENZODIAZEPINAS
GABA A RECEPTOR
H 2N GABA O
OH
3
BENZODIAZEPINAS
GABA A RECEPTOR
Cl-
4
BENZODIAZEPINAS
O NH2 Cl N OH R OH Cl N N
+
R O
DESCUBRIMIENTO DEL CABEZA DE SERIE Serendipia
N Cl N
+
O
CH3 N CH3
Relajante en músculos voluntarios
N CH3
H3C
N H
CH3 Cl N
+
N
+
N H O
N Cl O
Leo H. SternbachCl H3C NH2 H N Cl N H N
+
CH3 Cl
H N Cl N
N
CH3 Cl N Cl N
H N CH 3
+
O
OH
O
L. H. Sternbach y E. Reeder (1957)
Clordiazepóxido (ansiolítico) 5
BENZODIAZEPINAS
ACTIVIDAD INTRINSECA 1,0
H3C N Cl N F O N N Br Diazepam Agonista
0,5
N O NH2 F
0
N N N O CH3 O O CH3 N3
-0,5
N N N O CH3 O CH3 O O CH3 CH3 O
-1,0
O H3C N N H CH3 O
ImidazeniloAgonista parcial
Flumazenilo Antagonista
RO 15-4513 Agonista parcial inverso
DMCM Agonista inverso
Receptor Benzodiazepina Receptor GABA _ 6
+
BENZODIAZEPINAS
ACTIVIDAD BIOLÓGICA
H3C N Cl
O
1) Efecto antiansiedad 2) Efectos secundarios sobre SNC
N
2a) Relajación muscular 2b) Efecto anticonvulsivante FARMACOCINETICA Se absorben bien por vía oral Tienen semividas largas(6-50 h.)
7
BENZODIAZEPINAS
NOMENCLATURA
8 7
9 1 H N
O
2 3 N N N
N
N
6 6' 5' 4'
N 4 5 1' 2' 3'
N
N Imidazolo[1,5a][1,4]benzodiazepina
5-Fenil-1,4-benzodiazepin-2-ona
s-Triazolo[4,3a][1,4]benzodiazepina
8
BENZODIAZEPINAS
CLORDIAZEPOXIDO
N Cl
H N CH3
+
N
O
CLogP = 4.15
7 - chloro - 2 - methylamino - 5 - phenyl - 3H - 1, 4 -benzodiazepin 4 - oxide 9
BENZODIAZEPINAS
DIAZEPAM
H3C N Cl
O
N
CLogP = 3.21
7 - chloro - 1, 3 - dihydro - 1 - methyl - 5 - phenyl - 2H - 1, 4 - benzodiazepin - 2 - one
10
BENZODIAZEPINAS
METABOLISMO DE CLORDIAZEPOXIDO
OH H N Cl N O
+
H N Cl N
O
+
NH2 Cl N
+
O OH
O
O OH
O
OH H N CH 3 N
+
N Cl
N Cl N
NH2
+
H N Cl N
O
+
H NCl N
O
H N Cl N
O OH
O
O
O
Chlordiazepóxido
Demoxepam
Oxazepam
Clordiazepóxido y metabolitos activos
H N Cl N O Cl OH H N N O Glucurónido
OH
11
BENZODIAZEPINAS
SINTESIS INICIAL
Cl NH2 Cl N OH
O Cl Cl N N
+
Cl O
H3C
NH2
H N Cl N
H N
+
CH3 Cl
H N Cl N
N
CH3 Cl
O
OH
N Cl N
H N CH 3
+
O
US 2 893 992(Hoffmann-La Roche; 7.7.1959; prior. 15.5.1958). DE 1 096 363 (Hoffmann-La Roche; appl. 24.4.1959; USA-prior. 15.5.1958). Sternbach, L.H. et al.: J. Org. Chem. (JOCEAH) 26, 1111 (1961).
Clordiazepóxido 12
BENZODIAZEPINAS
SINTESIS NITRAZEPAM
NH2 O2N O
Br
O Cl base O2N
H N O
O Br NH3 O2N
H N O
O NH2 O2N
H N N
O
Nitrazepan (Roche, 1964) L. H. Sternbach et al. J. Med.Chem. 6, 261 (1963)
13
BENZODIAZEPINAS
SINTESIS DE DIAZEPAM
(Roche, 1961)
US 3 109 843 (Hoffmann-La Roche; 5.11.1963; appl. 21.6.1962; prior. 28.7.1961). US 3 136 815 (Hoffmann-La Roche; 9.6.1964; USA-prior. 10.12.1959). DE 1 136 709 (Hoffmann-La Roche; appl. 7.12.1960; USA-prior. 10.12.1959, 26.4.1960, 27.6.1960). DE 1 145 626 (Hoffmann-La Roche; appl. 7.12.1960; USA Prior.10.12.1959, 15.1.1960, 26.4.1960, 27.6.1960). US 3 371 085 (Roche; 27.2.1968; CH-prior. 2.10.1960).
14
BENZODIAZEPINAS
SINTESIS DE OXAZEPAM
US 3 176 009 (American Home Products; 30.3.1965; prior. 5.3.1962). US 3 296 249 (American Home Products; 3.1.1967; appl. 4.6.1963; prior. 29.8.1961, 5.3.1962). DE 1 445 412 (American Home Products; appl. 17.8.1962; USA-prior. 29.8.1961, 5.3.1962). DE 1 795...
AGENTES PSICOTERÁPICOS: ANTIPSICÓTICOS Y ANSIOLÍTICOS
Cap. 11
“Foye’s Principles of Medicinal Chemistry” 5ª Ed. D. A. Williams et al.(2002) 1
BENZODIAZEPINAS
FARMACOS PSICOACTIVOS: ANTIPSICOTICOS NEUROLEPTICOS Fenotiazinas Tioxantenos Benzisoxazoles ANSIOLITICOS Benzodiazepinas Otros ansiolíticos
“Foye’s Principles of Medicinal Chemistry” 5ª Ed. D. A. Williams etal., Cap. 17 (2002)
2
BENZODIAZEPINAS
GABA A RECEPTOR
H 2N GABA O
OH
3
BENZODIAZEPINAS
GABA A RECEPTOR
Cl-
4
BENZODIAZEPINAS
O NH2 Cl N OH R OH Cl N N
+
R O
DESCUBRIMIENTO DEL CABEZA DE SERIE Serendipia
N Cl N
+
O
CH3 N CH3
Relajante en músculos voluntarios
N CH3
H3C
N H
CH3 Cl N
+
N
+
N H O
N Cl O
Leo H. SternbachCl H3C NH2 H N Cl N H N
+
CH3 Cl
H N Cl N
N
CH3 Cl N Cl N
H N CH 3
+
O
OH
O
L. H. Sternbach y E. Reeder (1957)
Clordiazepóxido (ansiolítico) 5
BENZODIAZEPINAS
ACTIVIDAD INTRINSECA 1,0
H3C N Cl N F O N N Br Diazepam Agonista
0,5
N O NH2 F
0
N N N O CH3 O O CH3 N3
-0,5
N N N O CH3 O CH3 O O CH3 CH3 O
-1,0
O H3C N N H CH3 O
ImidazeniloAgonista parcial
Flumazenilo Antagonista
RO 15-4513 Agonista parcial inverso
DMCM Agonista inverso
Receptor Benzodiazepina Receptor GABA _ 6
+
BENZODIAZEPINAS
ACTIVIDAD BIOLÓGICA
H3C N Cl
O
1) Efecto antiansiedad 2) Efectos secundarios sobre SNC
N
2a) Relajación muscular 2b) Efecto anticonvulsivante FARMACOCINETICA Se absorben bien por vía oral Tienen semividas largas(6-50 h.)
7
BENZODIAZEPINAS
NOMENCLATURA
8 7
9 1 H N
O
2 3 N N N
N
N
6 6' 5' 4'
N 4 5 1' 2' 3'
N
N Imidazolo[1,5a][1,4]benzodiazepina
5-Fenil-1,4-benzodiazepin-2-ona
s-Triazolo[4,3a][1,4]benzodiazepina
8
BENZODIAZEPINAS
CLORDIAZEPOXIDO
N Cl
H N CH3
+
N
O
CLogP = 4.15
7 - chloro - 2 - methylamino - 5 - phenyl - 3H - 1, 4 -benzodiazepin 4 - oxide 9
BENZODIAZEPINAS
DIAZEPAM
H3C N Cl
O
N
CLogP = 3.21
7 - chloro - 1, 3 - dihydro - 1 - methyl - 5 - phenyl - 2H - 1, 4 - benzodiazepin - 2 - one
10
BENZODIAZEPINAS
METABOLISMO DE CLORDIAZEPOXIDO
OH H N Cl N O
+
H N Cl N
O
+
NH2 Cl N
+
O OH
O
O OH
O
OH H N CH 3 N
+
N Cl
N Cl N
NH2
+
H N Cl N
O
+
H NCl N
O
H N Cl N
O OH
O
O
O
Chlordiazepóxido
Demoxepam
Oxazepam
Clordiazepóxido y metabolitos activos
H N Cl N O Cl OH H N N O Glucurónido
OH
11
BENZODIAZEPINAS
SINTESIS INICIAL
Cl NH2 Cl N OH
O Cl Cl N N
+
Cl O
H3C
NH2
H N Cl N
H N
+
CH3 Cl
H N Cl N
N
CH3 Cl
O
OH
N Cl N
H N CH 3
+
O
US 2 893 992(Hoffmann-La Roche; 7.7.1959; prior. 15.5.1958). DE 1 096 363 (Hoffmann-La Roche; appl. 24.4.1959; USA-prior. 15.5.1958). Sternbach, L.H. et al.: J. Org. Chem. (JOCEAH) 26, 1111 (1961).
Clordiazepóxido 12
BENZODIAZEPINAS
SINTESIS NITRAZEPAM
NH2 O2N O
Br
O Cl base O2N
H N O
O Br NH3 O2N
H N O
O NH2 O2N
H N N
O
Nitrazepan (Roche, 1964) L. H. Sternbach et al. J. Med.Chem. 6, 261 (1963)
13
BENZODIAZEPINAS
SINTESIS DE DIAZEPAM
(Roche, 1961)
US 3 109 843 (Hoffmann-La Roche; 5.11.1963; appl. 21.6.1962; prior. 28.7.1961). US 3 136 815 (Hoffmann-La Roche; 9.6.1964; USA-prior. 10.12.1959). DE 1 136 709 (Hoffmann-La Roche; appl. 7.12.1960; USA-prior. 10.12.1959, 26.4.1960, 27.6.1960). DE 1 145 626 (Hoffmann-La Roche; appl. 7.12.1960; USA Prior.10.12.1959, 15.1.1960, 26.4.1960, 27.6.1960). US 3 371 085 (Roche; 27.2.1968; CH-prior. 2.10.1960).
14
BENZODIAZEPINAS
SINTESIS DE OXAZEPAM
US 3 176 009 (American Home Products; 30.3.1965; prior. 5.3.1962). US 3 296 249 (American Home Products; 3.1.1967; appl. 4.6.1963; prior. 29.8.1961, 5.3.1962). DE 1 445 412 (American Home Products; appl. 17.8.1962; USA-prior. 29.8.1961, 5.3.1962). DE 1 795...
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