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Descubrimiento y desarrollo de los inhibidores de la bomba de protones.

Descubrimiento
En el año 1975, se encontró timoprazol para inhibir la secreción de ácido con independencia de estímulo, extracelular o intracelular. Estudios sobre timoprazol revelaron agrandamiento de la glándula tiroides debido a la inhibición de la captación de yodo, así como la atrofia de la glándula del timo. Unabúsqueda en la literatura demostró que algunos mercapto-bencimidazoles sustituidos no tuvo ningún efecto sobre la captación de yodo y la introducción de tales sustituyentes en timoprazol dado como resultado una eliminación de los efectos tóxicos, sin reducir el efecto antisecretor. Un derivado de timoprazol, omeprazol, fue descubierto en 1979, y fue el primero de una nueva clase de drogas que elcontrol de la secreción de ácido en el estómago, un inhibidor de la bomba de protones. La adición de 5-metoxi-sustitución para el resto bencimidazol de omeprazol también se hizo y dio el compuesto mucho más la estabilidad a pH neutro. En 1980, se presentó una solicitud de nuevo fármaco en investigación y omeprazol se ha tenido en los ensayos en humanos de Fase III en 1982. Se introdujo un nuevoenfoque para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el ácido, y el omeprazol se muestra rápidamente para ser clínicamente superior a los antagonistas de los receptores H2 de la histamina, y se launced en 1988 como Losec en Europa, y en 1990 como Prilosec en los Estados Unidos. En 1996, Losec convirtió en el mayor del mundo en constante venta de productos farmacéuticos, y en 2004 más de 800millones de pacientes han sido tratados con el fármaco en todo el mundo. Durante la década de 1980, alrededor de 40 empresas entraron en la zona IBP, pero pocos logrado éxito en el mercado: Takeda con lansoprazol, Byk Gulden con pantoprazol y rabeprazol con Eisai, todos los cuales eran análogos de omeprazol.
El desarrollo de inhibidores de la bomba de protones
DESARROLLO DE PANTOPRAZOL
La historiade pantoprazoles descubrimiento es un buen ejemplo del desarrollo gradual de los IBP. El foco principal de la modificación de timoprazol era la parte de bencimidazol de su estructura. La adición de un grupo trifluorometilo a el resto bencimidazol condujo a una serie de compuestos muy activos con diferentes solución de estabilidad. En sustituyentes fluoro generales fueron encontrados para bloquearel metabolismo en el punto en que se adjuntan. Más tarde, el sustituyente fluoroalcoxi más equilibrado, en lugar del sustituyente trifluorometilo altamente lipofílicos y fuertemente aceptor de electrones, dio lugar a compuestos altamente activos con supuestas vidas medias más largas y mayor estabilidad de la solución.
Se dio cuenta de que la actividad de alguna manera vinculada a la inestabilidaden la solución y luego llegó a la conclusión de que los sulfenamidas cíclicos, formados en condiciones ácidas, fueron el principio activo de los IBP. Por último, se entiende que aparentemente pequeñas alteraciones en la columna vertebral de timoprazol llevaban a ninguna parte, y el enfoque debía estar centrado en los sustituyentes en la columna vertebral. Sin embargo, es necesario reordenamientointramolecular del benzimidazol en sulfenamida plantea severas restricciones geométricas. Compuestos óptimas serían los que se mantuvieron estables a pH neutro, pero se activaron rápidamente a pH bajo.
Un diseño claro de inhibidores activos todavía no era posible porque en la química compleja de múltiples pasos de la influencia de un sustituyente en cada paso de la cascada podría ser diferente, ypor lo tanto no predecible para la tasa global de la activación ácida requisito previo. Smith Kline y el francés, que entró en colaboración con Byk Gulden mediados de 1984, ayudaron en gran medida en la determinación de criterios para el desarrollo futuro. Desde 1985, el objetivo fue identificar un compuesto con una buena estabilidad a pH neutro, el mantenimiento de este nivel más alto de...