DETOXIFICACI N 2
(VII) Metabolismo hepático de xenobióticos.
Las reacciones hepáticas de detoxificación
Prof. J.V. Castell
Al ingerir alimentos, absorbemos muchos
compuestos que no tienen valor nutritivo
para nuestro organismo...
1
INGREDIENTES: Harina de trigo, Agua, Aceite
Vegetal, Levadura, Azúcar, Sal, Suero Lácteo,
Emulgentes (E(E-471 y EE-481), Conservantes (E(E-281
y E 202),Vinagre y Estabilizador (E412).
(E
INGREDIENTES:
FLAN:AZUCAR, FECULA,
ESTABILIZANTES Y
ESPESANTES (E
E-410 EE-407),
407
SAL, VAINILLA Y COLORANTES
ARTIFICIALES AUTORIZADOS
(E(E-102 EE-110).
CARAMELO LIQUIDO:
GLUCOSA LIQUIDA, AZUCAR Y
CONSERVANTE (E(E-211)
2
Algunos de los compuestos ingeridos, podrían
llegar a ser tóxicos si el organismo no los
eliminase y se acumulasen en él...
Lo mismo cabe decirde compuestos
endógenos y exógenos administrados con
fines terapéuticos...
Algunos de los compuestos ingeridos, podrían llegar a ser
tóxicos si el organismo no los eliminase y se acumulasen en él...
ENDOBIOTICOS
TOXICOS
ATOXICOS
XENOBIOTICOS
TERAPEUTICOS
NUTRIENTES
3
Biotransformación…por qué
RESPIRACIÓ
RESPIRACIÓN
Volátiles
LipoLipo-soluble…
soluble…?
XENOBIOTICOS
BIOTRANSFORMACIONHidro-soluble
ORINA
HECES
SUDOR
Cómo se biotransforman los
xenobióticos...
FASE I
XENOBIOTICOS
ELIMINACIÓN
FASE II
4
El metabolismo de xenobióticos por el hígado...
Xenobió
Xenobiótico (RH)
Fase I
ROH
Fase II
R-O-Conj
Finalidad:
Finalidad: aumentar la
polaridad de las
molé
moléculas,
introduciendo nuevos
grupos funcionales
Finalidad:
Finalidad: aumentar
su solubilidad en
agua,inactivació
inactivación de
su actividad bioló
biológica
Eliminació
Eliminación por la sangre / bilis
Reacció
Reacción de Fase I:
I reacciones en las que se introducen nuevos grupos
funcionales en la molécula aumentando su polaridad y reactividad
Reacció
Reacción de Fase II:
II Conjugación con moléculas endógenas de la célula,
por ej. ácido glucorónico, aumentando notablemente su solubilidad
5Biotransformació
Biotransformación de xenobió
xenobióticos
Fase I
•Hidroxilación
•Epoxidación
•Desalquilación
•Desaminación
•S- y N-oxidación
Fase II
no
sti
e
t
In Piel
Hígado
Pulmones
Riñón
•Glucuronidación
•Glucosidación
•Sulfatación
•Metilación
•Acetilación
•Conjug. con GSH
•Conjug. con aminoácidos
Vías de eliminación de los metabolitos
Metabolitos
Eliminació
Eliminación
(detoxificación)
•Canalículo biliar
• Sinusoide
Retí
Retículo
endoplá
endoplásmico
Fármaco
Por qué enzimas…?
3. Enzimas microsomales extrahepá
extrahepáticos
(P450, FMN monooxigenasas
1. Enzimas hepá
hepáticos microsomales
(P450, FMN monooxigenasas)
2. Enzimas hepá
hepáticos nono-microsomales:
¾Alcohol/ aldehí
aldehído deshidrogenasa hidrolasas,
reductasas (Fase
(Fase I)
I)
¾Acetil transferasas, sulfatotransferasas, GSH
transferasas, glucoronil transferasas (Fase
(Fase II)
II)
6
Reacciones de biotransformación de Fase I
P450
monooxigenasas
Peroxidasas
Deshidrogenasas
NADPH reductasas
Esterasas
FMN oxigenasas
Tipos de reacciones catalizadas por el citocromo P450
Hidroxilación
aromática
Hidroxilación
alifática
N-Dealquilación
O-Dealquilación
Deaminación
N-Oxidación
Sulfoxidación
7
Elcitocromo P450
Hemoproteína. Absorbancia a 450 nm (forma Fe++)
Una cadena de 35-45 KDa y grupo prostético heme
Asociado a otros componentes en la membrana del
retículo endoplásmico
Actividad “monooxigenasa”
Baja especificidad de substrato
Hemoproteínas implicadas en reacciones de oxidación
Oxigenasas
O2
 R + O2 → RO
OH + H2 O + D
 RH + O2 +DH2 → R-O
Dioxigenasas
Monooxigenasas
Oxidasas
 RH2 + O2 → R + H2O2 (2 θ )
 2 RH2 + O2 → 2 R + H2O (4 θ )
Peroxidasas
 ROOH +2DH2 → R-OH + 2 DH + H2O
8
Estequiometría de la actividad
“monooxigenasa” del Citocromo P450
RH + NADPH + H+ + O2 → R-OH + NADP+ + H2O
Origen de los electrones en la reacciones
de oxidación catalizadas por P450
dadores de θ
O2
NAD(P)H
Xenobiótico
(reducido)
P450 Reductasa
P450
FADH
FMNH
Redoxina...
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