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El tema central es la soledad, que como una ley, todos están obligados a padecer. La soledad sirve para entretejer a los distintos destinos de lospersonajes y se erige como característica esencial delos Buendía. La soledad consecuencia de locura y incomunicación, no hay ni una página de la novela en donde no aparezca el sustantivo soledad. No hay pues un solo personajes que se escape de ella,;Sin embargo el que sintetiza mejor el tema de la soledad es el coronel Aureliano. La soledad de Macondo no es una soledad física, es del alma, pues ésta reflejada en un espejo que le devuelve su mismaimagen, que la torna sombría, invisible. Lo increíble y triste es que esto ocurre en un mundo de contrastes, lleno de imágenes devueltas por voces distintas. Durante la novela, todos sus personajesparecen que están predestinados a padecer de la soledad, como una característica innata de la familia Buendía.9 10 El pueblo mismo vive aislado de la modernidad, siempre a la espera de la llegada de losgitanos para traer los nuevos inventos; y el olvido, frecuente en los acontecimientos trágicos recurrentes en la historia de la cultura que presenta la obra.
Principalmente se hace evidente lasoledad en el coronel Aureliano Buendía, ya que su inhabilidad para expresar el amor hace que se marche a la guerra dejando hijos por diversos lugares de madres diferentes; en alguna ocasión solicitótrazar un círculo de tres metros a su alrededor para evitar que se le acercaran y después de firmar la paz, se dispara en el pecho para no tener que afrontar su futuro, con tan mala fortuna que no logra supropósito y pasa su vejez en el laboratorio de alquimia elaborando pescaditos de oro que deshace y rehace en un pacto honrado con la soledad. Otros personajes como el fundador de Macondo, JoséArcadio Buendía (quien muere solo, atado a un árbol), Úrsula (quien vive la soledad en la ceguera de su vejez), José Arcadio (hijo del fundador) y Rebeca (quienes se marchan a habitar solos en otra casa...