Dialnet Profarmacos 3300616 1

Investigación Química

Profármacos: pasado, presente y futuro
Silvia Cabrera, Alberto Díez-Torrubia
Resumen: El diseño y preparación de profármacos se ha establecido como una herramienta muy importante en la mejora de propiedades farmaceúticas, farmacocinéticas y farmacodinámicas deficientes en compuestos con actividad biológica. Estas propiedades desfavorables son una de las
principales causasque limita el desarrollo de dichos compuestos en fármacos comerciales. En este artículo se recogen las principales estrategias
utilizadas en el diseño de profármacos haciendo énfasis en las más empleadas en la actualidad así como ejemplos muy conocidos y relevantes.
Palabras clave: Profármaco, biodisponibilidad, activación, diseño, solubilidad.
Abstract: The design and preparation of prodrugs hasbecome an important tool for improving deficient physicochemical, biopharmaceutical
or pharmacokinetic properties of bioactive compounds. These unfavourable properties are one of the main drawbacks of the development of
drug candidates into commercial drugs. In this article, the main strategies used in produg design are described, with emphasis on the most
recent ones, by recourse to well-known andrelevant examples.
Keywords: Prodrug, bioavailability, activation, design, solubility.

Introducción

Razones del fracaso en el desarrollo de un fármaco

El descubrimiento y desarrollo de un nuevo fármaco
es un proceso largo, complejo y costoso que requiere entre
12 y 24 años desde que se inicia el proyecto hasta que se logra
poner el fármaco en el mercado.[1] Además, muchos de estos
proyectosfracasan completamente a la hora de producir un fármaco comercializable. Como puede observarse en el gráfico de
la Figura 1, una de las causas principales por las que un potencial fármaco no llega al mercado es el presentar propiedades
farmacocinéticas desfavorables, tales como una mala absorción,
distribución, metabolismo o excreción (propiedades ADME).[2]
Con el fin de superar estas propiedades nodeseadas que
presentan algunas moléculas y que limitan su desarrollo hacia
un fármaco comercial se pueden llevar a cabo variaciones en la
formulación del fármaco, la síntesis de análogos del compuesto
o el desarrollo de profármacos. La diferencia entre el desarrollo
de un análogo del fármaco y la preparación de profármacos
fue ilustrada por Ferres[3] en 1983 tal como se describe en la
Figura 2.En algunas ocasiones la molécula presenta elementos
estructurales tan restringidos que no se pueden preparar análogos, mediante modificaciones habitualmente empleadas en
química médica, sin comprometer su afinidad por el receptor o
diana. Es en estos casos donde el diseño de profármacos cobra
una gran importancia, ya que permite modificar propiedades
del candidato clínico de forma temporal.Propiedades farmacocinéticas
Toxicidad animal
Razones de mercado

Falta de eficacia
Efectos adversos en humanos
Misceláneos

Figura 1. Razones del fracaso en el desarrollo de un nuevo fármaco.
Fármaco

Análogo

A

B

Profármaco

A

pro
BARRERA

A
B

pr
S. Cabrera

A

Instituto de Química Médica General. CSIC.
C/ Juan de la Cierva nº 3, 28006, Madrid.
C-e: silviacabrera@iqm.csic.es
Recibido: 13/05/2010.Aceptado 08/06/2010

An. Quím. 2010, 106(3), 207–214

hidrólisis química
o enzimática

o

A. Díez-Torrubia

receptor
no actividad

receptor
no afinidad

receptor
actividad

Figura 2. Comparación entre análogos y profármacos.

www.rseq.org

© 2010 Real Sociedad Española de Química

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Silvia Cabrera et al.

Los primeros profármacos surgieron por “serendipia”, es
decir, de manera fortuita en elsiglo XIX. Así por ejemplo, la
acetanilida, utilizada en 1886 como calmante, debe su actividad biológica a su transformación metabólica en paracetamol;
o el prontosil, sintetizado originalmente como un colorante,
resultó ser un antibacteriano de amplio espectro que se metabolizaba en el organismo en sulfanilamida, que es el fármaco
activo (Esquema 1).[4]
Fármaco

Profármaco

Clasificación de...