DIFERENCIACIÓN ADIPOCITARIA Y FACTORES REGULADORES DE LA BIOGÉNESIS MITOCONDRIAL. EFECTOS DE LOS FÁRMACOS ANTIRETROVIRALES

Departament de Bioquímica i Biologia Molecular
Facultat de Biologia
Universitat de Barcelona
Programa de Doctorado de Biomedicina, Bienio 2000-2002

DIFERENCIACIÓN ADIPOCITARIA Y FACTORES
REGULADORES DE LA BIOGÉNESIS MITOCONDRIAL.
EFECTOS DE LOS FÁRMACOS ANTIRETROVIRALES

Memoria presentada para optar al título de Doctora en Biología por
Mª Luisa Rodríguez de la Concepción

Dr.Francesc Villarroya Gombau
Profesor Titular de Bioquímica
y Biología Molecular

Dra. Marta Giralt Oms
Profesor Titular de Bioquímica
y Biología Molecular

PRESENTACIÓN

ÍNDICE

I. PRESENTACIÓN

1

II. INTRODUCCIÓN

5

II.1. EL TEJIDO ADIPOSO

7

II.1.1. EL TEJIDO ADIPOSO BLANCO

8

II.1.1.1. EL TEJIDO ADIPOSO BLANCO COMO ÓRGANO

8

ENDOCRINO
Leptina

9

IL-6

10TNF-α

10

Adiponectina

11

Ácidos grasos libres

11

II.1.1.2. LA DIFERENCIACIÓN DEL ADIPOCITO BLANCO

12

II.1.1.2.1. Cascada de activación de los
diferentes factores de transcripción
adipogénicos

13

II.1.1.2.2. Factores de transcripción implicados
en la adipogénesis

14

C/EBPs

15

ADD1/SREBP1

16

PPARγ

17

RXR

19

II.1.1.2.3. Factores queestimulan la
adipogénesis

20

Insulina y IGF-1

20

MCSF

20

Ácidos grasos y
prostaglandinas

21

Glucocorticoides

22

II.1.1.2.4. Factores que inhiben la
adipogénesis

22

Ácido retinoico

22

Pref-1

23

Wnts

23

I

TGF-β

24

Citoquinas inflamatorias
y hormona del crecimiento

24

PGF2α

25

II.1.2. EL TEJIDO ADIPOSO MARRÓN

27II.1.2.1. FUNCIÓN Y CARACTERÍSTICAS

27

II.1.2.2. LA TERMOGÉNESIS ADAPTATIVA Y SU REGULACIÓN

29

II.1.2.2.1. Regulación por noradrenalina

31

PGC-1α y la termogénesis
adaptativa

32

II.1.2.2.2. Regulación por hormonas
tiroideas

34

II.1.2.2.3. Regulación por ácido retinoico

35

II.1.2.2.4. Insulina y IGF-1

36

II.1.2.3. EL TEJIDO ADIPOSO MARRÓN EN HUMANOS

37II.1.2.4. MODELOS DE ESTUDIO DEL TEJIDO ADIPOSO
MARRÓN

38

II.1.2.4.1. Desarrollo del tejido adiposo
marrón in vivo
Diferenciación morfológica

38
38

Diferenciación de la capacidad
termogénica

39

Diferenciación adipoctitaria

39

II.1.2.4.2. Modelos celulares de estudio del
adiposo marrón

39

Cultivos primarios de
adipocitos marrones

39

Línea celular HIB-1B40

II.1.2.5. UCP-1

41
II.1.2.5.1. La proteína desacoplante UCP-1

41

II.1.2.5.2. Regulación de la expresión de
UCP-1

42

II.1.2.5.3. Regulación del promotor del gen
UCP-1

42

Región 5’ proximal
Región enhancer distal

II

43
44

II.1.2.6. UCP-2 y UCP-3

46

II.1.3. BIOGÉNESIS MITOCONDRIAL

48

II.1.3.1. EL SISTEMA OXPHOS

48

II.1.3.1.1. Componentes delsistema OXPHOS
II.1.3.2. LOS GENES OXPHOS

48
50

II.1.3.3. REGULACIÓN DE LA TRANSCRIPCIÓN DE LOS GENES
OXPHOS

52

II.1.3.3.1. Factores de transcripción nucleares

55

NRF-1

55

NRF-2

55

PGC-1α

56

Otros factores de transcripción

56

II.1.3.3.2. Factores de transcripción nucleares
reguladores del mtDNA

57

TFAM

57

mTERF

57

TFB1M y TFB2M

58II.1.3.3.3. Regulación de la transcripción
mitocondrial por glucocorticoides y
hormonas tiroideas

58

II.1.3.4. REGULACIÓN DE LA BIOGÉNESIS MITOCONDRIAL
EN EL TEJIDO ADIPOSO MARRÓN

60

Mitocondriogénesis durante el desarrollo del
tejido adiposo marrón

60

Cambios relacionados con la temperatura
ambiental

61

Cambios en respuesta a la dieta

61

Cambios durante lagestación y la lactancia

62

I.2. EL VIH Y SU TRATAMIENTO

63

II.2.1. GENERALIDADES

63

II.2.1.1. Terapia antiretroviral

63

II.2.1.2. Fármacos antiretrovirales

64

II.2.1.3. Retos para una terapia exitosa

66

II.2.2. EL SÍNDROME DE LA LIPODISTROFIA ASOCIADA A HAART

67

II.2.3. ETIOPATOGENIA DE LA LIPODISTROFIA ASOCIADA A HAART

69

III

II.2.3.1. La...