Diseño, selección y síntesis de nuevos inhibidores de entrada del vih.

C.I.F. G: 59069740 Universitat Ramon Lull Fundació Privada. Rgtre. Fund. Generalitat de Catalunya núm. 472 (28-02-90)

TESIS DOCTORAL
Título Diseño, selección y síntesis de nuevos inhibidores de entrada del VIH.

Realizada por

Sofia Henriette Pettersson Salom

en el Centro

Escola Tècnica Superior IQS

y en el Departamento Química Orgánica

Dirigida por

Dr. Jordi Teixidó iClosa

C. Claravall, 1-3 08022 Barcelona Tel. 936 022 200 Fax 936 022 249 E-mail: urlsc@sec.url.es www.url.es

Capítulo 4

4.6.7. Modelo 10: filtrado mediante comparación del fingerprint de MACCS.
4.6.7.1. Introducción. Los fingerprints representan un conjunto de características derivadas de la estructura de una molécula. Las características particulares derivadas de la estructura pueden serarbitrarias y dependen de la topología del grafo o incluso de la conformación 3D de la molécula. Diferentes fingerprints enfatizan diferentes atributos moleculares de acuerdo con el diseño particular de aquel fingerprint. En el presente trabajo se ha utilizado el fingerprint de MACCS de 166 bits,[48] donde cada punto del vector indica la presencia (1) o ausencia (0) de cada uno de los 166fragmentos estructurales o keys contenidos en MACCS, y se calcula a partir del grafo molecular. A su vez, cada fragmento estructural describe una pequeña subestructura que contiene de 1 a 10 átomos (sin incluir átomos de hidrógeno). El resultado es un vector de índices donde la presencia de un índice indica la presencia del correspondiente fragmento estructural en la molécula. La comparación entremoléculas se reduce a comparar grupos de características (vectores de índices) y medir su grado de solapamiento. Dicha comparación se puede realizar con diferentes métricas, la más común, y utilizada en este trabajo, es la métrica de Tanimoto. El valor del coeficientes de Tanimoto, Tc, se calcula mediante la Ecuación 4.8, donde a indica el número de fragmentos estructurales presentes en el fingerprint dela molécula A, b indica el número de fragmentos estructurales presentes en la molécula B, y c es el número de fragmentos estructurales en común. Por lo tanto, el valor del coeficiente de Tanimoto oscila entre 0 y 1, donde 0 representa máxima disimilitud y 1 representa máxima similitud.[49,50]
Tc = c a+b −c

[4.8]

4.6.7.2. Resultados. Se lleva a cabo el cribado virtual de la base de datos deactivos e inactivos compilada con el fingerprint de MACCS de 166 bits. Se utiliza como referencia el compuesto más activo de la base de datos (Figura 4.24) y se compara la similitud de cada compuesto de la base de datos frente al compuesto de referencia 105 mediante el coeficiente de Tanimoto.

N

HN N N

NH

HN

105

NH

N

Figura 4.24. Estructura de la molécula más activa de labase de datos.

222

Capítulo 4

La curva de enriquecimiento del cribado virtual realizado por comparación del fingerprint de MACCS del compuesto más activo de la base de datos 105 frente al resto de moléculas de la base de datos con el índice de Tanimoto se representa en la Figura 4.25. Se observa que la selección de compuestos activos mediante esta técnica es superior a una selección alazar.

100 % activos encontrados 80 60 40 20 0 0 20 40 60 80 100 % base de datos cribada

Modelo 10 random

Figura 4.25. Curva de enriquecimiento obtenida al cribar la base de datos con el modelo 10.

Tabla 4.14. Factor de enriquecimiento obtenido distintos porcentajes de base de datos cribada con el

modelo 10.

% base de de datos cribada

ef

1 2 5 10

10.68 10.68 10.56 8.23

Elanálisis del factor de enriquecimiento en el 1 y 2% de base de datos cribada presenta el valor máximo, y decae hasta un valor de 8.23 al llegar al 10% (Tabla 4.14). El análisis de las familias seleccionadas a diferentes porcentajes de base de datos cribada mediante esta técnica muestra que el modelo selecciona preferentemente azamacrociclos seguido de la familia de las poliaminas (Figura...