DISTRIBUCION

MECANISMOS MOLECULARES DE LA DUPLICACIÓN 17P11.2-LA RECOMBINACIÓN HOMÓLOGA RECÍPROCA DE LA SMITH-MAGENIS MICRODELECIÓN
Lorraine Potocki, Ken-Shiung Chen , Sung-Sup Parque , Doreen E. Osterholm 1, Marjorie A. Withers ,Virginia Kimonis , Anne M. Summers, Wendy S Meschino, Kwame Anyane-Yeboa , Catherine D. Kashork ,Lisa G. ShafferY James R. Lupski
La recombinación entre secuencias repetidasen diferentes loci del genoma humano son conocidos para dar lugar a reordenamientos de ADN asociados con muchos trastornos1 genética. Tal vez la región genómica más ampliamente caracterizado propensos a la reordenación es 17p12, que se asocia con las neuropatías periféricas, neuropatía hereditaria con responsabilidad a parálisis de presión (HNPP) y la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 1A(CMT1A;. Ref 2). La recombinación homóloga entre 24 kb repeticiones flanqueantes, denominadas CMT1A-REP, resulta en una deleción de 1,5 Mb que se asocia con HNPP, y la duplicación de productos recíproco se asocia con CMT1A (ref. 2). Síndrome de Smith-Magenis (SMS) es un anomalías congénita, síndrome de retraso mental múltiple asociado con un cromosoma 17 microdeleción, del (17) (p11.2p11.2)(referencias 3,4). La mayoría de los pacientes (> 90%) llevan deleciones de los mismos marcadores genéticos y definen una deleción común. Presentamos siete pacientes no relacionados con duplicaciones de novo de la misma región suprimida en SMS. Un fragmento de unión única, del mismo tamaño aparente, fue identificado en cada paciente por electroforesis en gel de campo pulsado (PFGE). Los análisis molecularesadicionales sugieren que la duplicación de novo 17p11.2 es preferentemente de origen paterno, surge del cruce más desigual debido a la recombinación homóloga entre grupos de genes que flanquean la repetición y probablemente representa la recombinación recíproca producto de la supresión de SMS. El fenotipo clínico que resulta de la duplicación [dup (17) (p11.2p11.2)] es más suave que la asociadacon la deficiencia de esta región genómica. Este mecanismo de eliminación recíproca y la duplicación a través de recombinación homóloga no sólo puede pertenecer a la región 17p11.2, pero también puede ser común a otras regiones del genoma donde se han definido los síndromes de microdeleción intersticiales.
Hemos demostrado previamente que la recombinación entre los grupos de genes que flanquean larepetición (SMS-REP) conduce a la supresión de SMS mediante la identificación de un fragmento de unión de la novela del mismo tamaño aparente en múltiples pacientes. Varios estudios independientes han identificado grupos de genes que flanquean la repetición breakpoints microdeleción comunes en Williams9-11, Prader-Willi/Angelman12, 13 (PWS / AS) y DiGeorge/velocardiofacial14, 15 (DGS / VCFS)síndromes. Es probable que los grupos de genes que flanquean la repetición observadas en estos síndromes de microdeleción predisponen a eventos de recombinación homóloga, por lo que esas regiones susceptibles a la deleción cromosómica, como es el caso para SMS.
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------FIGURA 1.Análisis FISH bicolor con PMP22, FLII y ZNF179 sondas. La sonda que contiene PMP22 se detectó con anti-digoxigenina conjugado con rodamina (rojo), los cósmidos FliI se marcaron con biotina y detectaron con avidina conjugada con isotiocianato de fluoresceína (verde). La interfase núcleos se contratiñeron con DAPI (azul). (a), ideograma del cromosoma 17p con la ubicación de sondas FISH.Izquierda, cromosomas normales 17. Derecha, la duplicación de 17p11.2, la región que contiene FLII. FISH resultados de las líneas celulares de linfoblastos de pacientes 990 (b) y 1192 (c) se muestran. El cromosoma normal de 17 (nl) muestra una roja y una señal verde, y el cromosoma anormal (DUP) muestra una señal roja y dos señales verdes, lo que indica una duplicación del locus FLII. (d),...