Drogas Alucinógenas Y Efectos Fisiológicos

VARIABILIDAD DE LA RESPUESTA DEL OJO A LOS FÁRMACOS
Una de las observaciones que más me han fascinado a lo largo de mis años de práctica farmacológica se relaciona con un curioso hecho: que el color del iris afecte el efecto ocular de algunos fármacos. La fijación a la melanina ocular retrasa el inicio del efecto midriático de atropina, efedrina, homatropina o eucatropina. Por consiguiente, eliris pigmentado acumula estos fármacos en mayor cantidad que el iris albino, sirviendo de reservorio para los mismos, y liberándolos lentamente, incrementando así su duración de acción. Estas diferencias son mayores cuanto más lipofílicos sean los fármacos; por ejemplo, la atropina se fija en gran cantidad al pigmento, lo que explica que su acción midriática sea 3-4 veces más duradera en lossujetos con más melanina (iris oscuros), en comparación con la duración de su efecto en sujetos con ojos claros. Para sustancias midriáticas menos lipofílicas, estas diferencias son pequeñas, caso de la fenilefrina, adrenalina, isoprenalina y noradrenalina, que también se unen a la melanina, pero con consecuencia para su efecto midriático menores que en el caso de la más lipofílica atropina.
Sabemostambién que algunos fármacos midriáticos, con diferentes estructuras químicas (efedrina, cocaína, atropina) poseen una duración de acción muy distinta. Si la atropina es un antagonista competitivo a nivel del receptor muscarínico, que lo es, entonces por qué dura 7-10 días su efecto midriático? Si no hay un mecanismo de acumulación tisular o de atrapamiento iónico, un fármaco que bloqueecompetitivamente un receptor debe poseer una acción poco duradera. Parece claro que, en el ojo intacto, la atropina hace algo más que el mero bloqueo muscarínico.
Planteemos una hipótesis: la diferencia de duración de los efectos midriáticos de efedrina, cocaína y atropina es de origen central. Para descartarla o confirmarla tendríamos que hacer un sencillo experimento, extrayendo iris de cobayos albinos yno albinos y midiendo su contracción y relajación in vitro, sin la influencia central. Este experimento demuestra que las diferencias de dilatación de la pupila entre efedrina, cocaína y atropina se mantienen en el iris aislado de cobayo, remedando a las que se observan en el ojo humano. De lo que se infiere que estas diferencias residen en el propio iris y no en cerebro.
Buscando culpables queexpliquen las diferencias de efectos midriáticos, fijémonos primero en el movimiento transcorneal de fármacos. Cuando se instilan tópicamente, sólo 1/50 de la pilocarpina o la atropina alcanza el humor acuoso del ojo del conejo. Pero si se daña el epitelio corneal, estos fármacos alcanzan en cámara anterior concentraciones mucho más elevadas. Ello indica que la capa epitelial corneal constituye labarrera más importante para el paso de los fármacos a cámara anterior, desde donde acceden a los receptores muscarínicos para activarlos y producir la relajación del iris. La acción dilatadora pupilar de la tropicamida in vitro, en iris aislado, es 100 veces más potente que in vivo. Ello quiere decir que tan solo la centésima parte de la tropicamida instilada in vivo alcanza una concentraciónsuficiente en cámara anterior para producir midriasis. El caso de la atropina es todavía más llamativo. En el iris aislado humano, la atropina posee una constante aparente de disociación de 7x10–10M, extraordinariamente baja. Ello indica su gran potencia; bastan unos nanogramos de atropina en la vecindad de los receptores muscarínicos para producir midriasis in vivo. Así, si se instila 0,1 ml deatropina al 1%,y si solo la centésima parte del fármaco se transporta a cámara anterior y está en equilibrio con los receptores muscarínicos, la concentración de atropina utilizada (1%) es al menos 1 millón de veces más elevada que la que se requiere para producir una dilatación pupilar máxima. Por tanto, su efecto prolongado podría estar relacionado en parte con una continuada saturación de los...