Ecm1de6

Universidad Autónoma de Barcelona
Departamento de Genética y Microbiología

Genética y biología molecular de la
anemia de Fanconi

Tesis Doctoral

Elsa Callén Moréu

Índice

ÍNDICE
I. INTRODUCCIÓN

1

1. EL DAÑO EN EL DNA

1

1.1. Tipos de lesiones

1

1.2. Mecanismos de reparación

3

1.2.1. Reversión directa

4

1.2.2. Reparación por escisión

4

1.2.2.1. Reparación de apareamientos erróneos(MMR)

4

1.2.2.2. Reparación por escisión de bases (BER)

4

1.2.2.3. Reparación por escisión de nucleótidos (NER)

5

1.2.3. Reparación de roturas de doble cadena

7

1.2.3.1. Recombinación homóloga (HR)

7

1.2.3.2. Unión de extremos no homólogos (NHEJ)

8

2. INESTABILIDAD GENÓMICA

10

2.1. Causas y consecuencias

10

2.2. Síndromes de inestabilidad genómica

11

2.2.1. Ataxia Telangiectasia11

2.2.2. Síndrome de Seckel

12

2.2.3. Síndrome de Nijmegen

12

2.2.4. Síndrome de Bloom

13

2.2.5. Síndrome de Werner

14

2.2.6. Xeroderma Pigmentosum

15

2.2.7. Cáncer de mama hereditario

15

2.2.8. Anemia de Fanconi

17

3. LA ANEMIA DE FANCONI

18

3.1. Rasgos clínicos

18

3.2. Base genética/ molecular

19

3.2.1. Genes FA

19

Índice
3.2.2. La ruta Fanconi/ BRCA
3.3. Otrasalteraciones del fenotipo celular en FA

21
23

3.3.1. Estrés oxidativo

23

3.3.2. Regulación del ciclo celular

24

3.3.3. Remodelación de la cromatina y regulación transcripcional 25
3.3.4. Alteraciones en el telómero

4. LA DISFUNCIÓN TELOMÉRICA

26

27

4.1. Estructura del telómero y proteínas teloméricas

27

4.2. El acortamiento telomérico

29

4.3. El mantenimiento del telómero

31

4.3.1.Telomerasa

31

4.3.2. Alargamiento telomérico alternativo (ALT)

32

II. OBJETIVOS

35

III. ARTÍCULOS
Artículo 1: Callén E, Ramirez MJ, Creus A, Marcos R, Frias S, Molina B,
Badell I, Olivé T, Ortega JJ, Surrallés J. The clastogenic response of the 1q12
heterochromatic region to DNA cross-linking agents is independent of the
Fanconi anaemia pathway. Carcinogenesis 23, 1267-1271 (2002).

36

Artículo 2:Callén E, Surrallés J. Telomere dysfunction in genome instability
syndromes. Mutat Res. 567, 85-104 (2004).

41

Artículo 3: Callén E, Samper E, Ramirez MJ, Creus A, Marcos R, Ortega JJ,
Olivé T, Badell I, Blasco MA, Surrallés J. Breaks at telomeres and TRF2independent end fusions in Fanconi anemia. Hum. Mol. Genet. 11, 439-444
(2002) .

61

Artículo 4: Callén E, Ramírez MJ, Creus A, Marcos R,Ortega JJ, Olivé T,
Badell I, Surrallés J. Relationship between chromosome fragility, aneuploidy and

Índice
severity of the haematological disease in Fanconi anaemia. Mutat. Res. 504, 7583 (2002).

67

Artículo 5: Callén E, Tischkowitz MD, Creus A, Marcos R, Bueren JA, Casado
JA, Mathew CG, Surrallés J. Quantitative PCR analysis reveals a high
incidence of large intragenic deletions in the FANCAgene in Spanish Fanconi
anemia patients. Cytogenet. Genome Res. 104, 341-345 (2004).

76

Artículo 6: Callén E, Casado JA, Tischkowitz MD, Bueren JA, Creus A,
Marcos R, Dasí A, Estella JM, Muñoz A, Ortega JA, de Winter JP, Joenje H,
Schindler D, Hanenberg H, Hodgson SV, Mathew CG, Surrallés J. A common
founder mutation in FANCA underlies the world highest prevalence of Fanconi
anemia in Gypsyfamilies from Spain. Blood (in press).

81

IV. DISCUSIÓN

95

V. CONCLUSIONES

109

VI. BIBLIOGRAFÍA

111

VII. ANEXOS
Anexo 1

132

Anexo 2

174

Anexo 3

176

Anexo 4

179

Anexo 5

182

Introducción

I. INTRODUCCIÓN
1. EL DAÑO EN EL DNA
El DNA celular está continuamente expuesto a unos niveles elevados de
estrés genotóxico, calculándose en torno a 10.000 las modificaciones que
ocurren cada hora enel material genético de cada una de nuestras células.
Este estrés puede ser causado tanto por agentes ambientales externos como
la luz ultravioleta, los compuestos químicos y las radiaciones ionizantes, como
por mecanismos endógenos del propio metabolismo celular debido a
problemas en la replicación del DNA, la acumulación de especies reactivas del
oxígeno, hidrólisis de nucleótidos del DNA,...