EENFERMEDADES

El síndrome de Bloom está asociado a mutaciones en el gen BLM, que codifica una proteína de la familia de las helicasas del ADN, imprescindibles enzimas implicadas en la tarea de desenrollar el ADN en procesos importantes tales como la replicación, la transcripción y la reparación de ADN. Las mutaciones pueden producir la inactividad de la proteína o la inhibición de su síntesis. La proteína BLMes pues fundamental para mantener la estabilidad del ADN durante el proceso de replicación. Al existir un fallo en la síntesis de la proteína BLM se producen errores durante la replicación del ADN lo que puede dar lugar a un aumento de las mutaciones. Sin embargo, el mecanismo molecular por el cual la proteína BLM mantiene la estabilidad de los cromosomas
Una mutación se definió como cualquiercambio en el ADN (y por lo tanto heredable). Hoy se puede refinar dicha definición: una mutación es un cambio en la secuencia de bases del ADN (gen) que resulta en un cambio del aminoácido/s en el polipéptido que codifica dicho gen.
Los alelos son secuencias alternativas del gen que se encuentran en los cromosomas homólogos y por lo tanto, a nivel molecular el producto de los alelos puede seridéntico o diferir, a menudo en un solo aminoácido, lo que puede tener un efecto significativo sobre el organismo sometido al cambio.
La adición o deleción de un nucleótido puede alterar la estructura del polipéptido








Enfermedades debidas a mutaciones puntuales del ADNmt
Se han identificado más de 150 mutaciones patogénicas en el ADNmt. La mayoría son de herencia materna y se presentan en forma decuadros multisistémicos - algunos sin embargo, son específicos de tejido (como en la neuropatía óptica de Leber, por ejemplo) y otros esporádicos (como las mutaciones somáticas responsables de miopatías aisladas)
 

Algunas de las mutaciones aparecen asociadas a algunos síndromes concretos (mutaciones comunes) y muchas otras solo se han descrito en casos puntuales. Las mutaciones másfrecuentemente encontradas en varias poblaciones son: 3243A>G (MELAS), 8344A>G (MERRF), 8993T>G (NARP) y 11778A>G (LHON).


Las mutaciones pueden estar localizadas en los genes codificantes de proteínas del sistema OXPHOS, en los genes de los ARN de transferencia (ARNt) y en los genes que codifican los ARN ribosómicos (ARNr).


El ADNmt presenta un alto índice de mutación por lo que es posible encontrarvariaciones sin significado patológico. Las condiciones que debe cumplir una mutación para considerarla patogénica son (Di Mauro, 2009):

– Segrega con el fenotipo

– Afecta a poblaciones étnicas diferentes

– Existe una correlación entre el porcentaje de ADNmt mutado y el fenotipo.

– Afecta a dominios funcionales importantes y a bases altamente conservadas en la evolución

– El porcentaje de lamutación suele ser mayor en las fibras COX negativas.

– El defecto molecular puede transmitirse a líneas celulares.
 
Enfermedades debidas a mutaciones puntuales en genes estructurales (genes codificantes de proteínas).

El ADNmt codifica 13 proteínas componentes de cuatro de los cinco complejos del sistema OXPHOS. Las secuencias codificantes de estas proteínas ocupan la mayor parte del ADNmt y, portanto, son la diana principal para un gran número de mutaciones. La mayor parte de estas producen una proteína con un aminoácido cambiado, por lo que los tejidos afectados mostrarán una disminución de la actividad del complejo del que forma parte dicha proteína.


Las enfermedades mitocondriales más comunes debidas a mutaciones en genes codificantes de proteínas, incluyen (Di Mauro, 2009):
 
•NEUROPATÍA ÓPTICA HEREDITARIA DE LEBER (LHON):

Es la primera enfermedad debida a una mutación puntual en ADNmt descrita.

Se caracteriza por una pérdida indolora, aguda-subaguda, de la visión central, bilateral (puede existir una diferencia de hasta dos meses entre la afectación de uno y otro ojo), de presentación en la segunda o tercera década de la vida, y con afectación predominante de varones....