Efectos inotropicos positivos del ca+

Nuevos desarrollos en Ca2 + antagonistas de los canales
R. A. Janis * vt D. y J. Trigglet
Miles Instituto de Farmacología Preclínica, PO Box 1956, New Haven, Connecticut 06509, y el Departamento de Bioquímica
Farmacología de la Facultad de Farmacia de la Universidad Estatal de Nueva York, Buffalo, New York 14260. Recibido el 21 de enero 1983
Introducción
A pesar de los 100 años que hantranscurrido desde el descubrimiento de Sidney Ringer del papel vital de Ca2 + en el mantenimiento de la contractilidad cardiaca, la función de mensajero de Ca2 + se ha apreciado sólo hace relativamente poco tiempo (revisado en ref 1-3). Esta función mensajero de Ca2 + (Figura l), a consecuencia de una decisión crítica celular probablemente hecho temprano en el curso de la evolución, 4 se hace posiblepor tres características principales de celular Ca2 + regulación: (1) En el estado de reposo de la concentración intracelular de ionizado (libre) Ca2 + es baja M), pero aumenta durante la excitación a entre y lob M. (2) No existen dentro del Ca2 específico de célula +-proteínas de unión con constantes de disociación para Ca2 + de entre y M y que sirven como el Ca2 + intracelular receptores . (3)Dentro de la membrana plasmática y los organelos intracelulares, Ca2 +-specifice ntrada, salida, y los procesos de captura de existir. Estos procesos funcionan tanto para generar los niveles elevados de Ca2 + durante la excitación y para restaurar y mantener el Ca2 + intracelular bajo nivelesdel estado de reposo. Una representación esquemática de la regulación celular Ca2 +
se muestra en laFigura 2. celular Ca2 + se almacena en orgánulos intracelulares, incluyendo el retículo mitocondrias (MI) y sarcoplásmico (SR), por PROCESOS dependiente de la energía de transporte. "~ Ca2 + en libertad, en particular de retículo sarcoplásmico y funcionalmente estructuras relacionadas, juega un importante papel en los estímulos que directa o indirectamente movilizar el Ca2 + intracelular. Es probable quela membrana plasmática, en su interfaz citosólica, también juega un papel importante en Ca2 + de almacenamiento y los procesos de liberación. Aunque retículo tanto mitocondrias y sarcoplásmico tienen importantes capacidades de almacenamiento de Ca2 +, la célula debe, a fin de evitar las consecuencias perjudiciales de Ca2 + sobrecarga:.. en última instancia eliminar Ca2 + tc, el medio extracelularAl menos dos Ca2 + mecanismos están implicados, un Ca2 plasmalemma1 + - ATPasa y Na un +-Ca2 + proceso de cambio "" Este último deriva su catión countertransporting capacidad de Na +, K +-ATPasa y puede, de acuerdo con las proporciones de Na + intracelular y extracelular, sirven para eliminar Ca2 + a partir de o introducir Ca2 + a la célula. Dentro de la célula, los objetivos de Ca2 + de un grupode homólogos de Ca2 + de unión proteínas, incluidas las parvalbúminas, troponina C, y calmodulina, que sirven para conferir Ca2 + sensibilidad a secretora mecánica, y eventos metabólicos. De particular importancia es la calmodulina, ya que está altamente conservada en estructure, tiene una distribución filogenética muy extendida, y tiene múltiples funciones en la Ca2 +-dependiente de laregulación celular (Tabla I.)
Para complementar el almacenamiento y varios procesos de eflujo de Ca2 +, existen varias vías de afluencia. Aunque Ca2 + puede entrar en la célula a través de una "fuga" vía (no estimulado) y como un contribuyente menor a la rápida Na hacia el interior + corriente, 21, se ha propuesto que los dos tipos principales de Ca2 + vías de entrada son los que han sido designadosdependiente del potencial (PDC) y operados por receptores (ROC) de canal. Potencial de canales dependientes se han definido como aquellos activados por despolarización de la membrana (K eléctrica o elevada +), mientras operados por receptores canales son las asociadas con los receptores de membrana y se activan por específico agonista interacción con el receptor. No se sabe si los propios canales...