Egfr

1.    Introducción
Entre los receptores de factores de crecimiento mejor caracterizados en neoplasias figuran los receptores de la familia ErbB (también conocidos como receptores tirosina-quinasa de tipo I). Esta familia está compuesta de cuatro receptores:
-el receptor para el factor de crecimiento epidérmico (EGFR, ErbB-1 o HER1)
-HER2 (ErbB-2)
-HER3 (ErbB-3)
-HER4 (ErbB-4)
Estosreceptores, localizados en la membrana plasmática, están compuestos de un dominio extracelular de unión al ligando, un segmento lipofílico transmembrana y un dominio intracelular con actividad tirosina-quinasa (TK). Los receptores de la familia ErbB son activados por dimerización, que puede ser entre dos receptores idénticos (homodimerización) o entre diferentes miembros de la misma familia(heterodimerización).
Los mecanismos que provocan la dimerización son la unión del ligando (factor de crecimiento), la expresión aumentada del receptor y la transactivación por un receptor homólogo (heterodimerización). La activación de la TK del receptor es el suceso clave que inicia la cascada de señales de transducción intracelulares tales como Ras/Raf/MAPK o PI3K/Akt, que regulan la proliferación, ladiferenciación, la supervivencia celular y la angiogénesis.
Los receptores EGFR y HER2 son dianas terapéuticas válidas para el tratamiento de cánceres tales como mama, pulmón o cabeza y cuello. En particular, el concepto de estos receptores como dianas antitumorales se basa en una serie de puntos: el incremento en la expresión de HER2, o la expresión conjunta de altos niveles de EGFR y susligandos causa la transformación maligna. La expresión del HER2 o EGFR es alta en muchos tumores, la expresión incrementada de HER2 y posiblemente de EGFR se correlaciona con mal pronóstico, y anticuerpos monoclonales o inhibidores de tirosina-quinasa dirigidos contra estos receptores pueden inhibir el crecimiento tumoral “in vitro” e “in vivo” (1,2).
Un aspecto importante a considerar es que laexpresión del receptor EGFR no implica necesariamente que sea el elemento clave o el único factor responsable del crecimiento tumoral. Los posibles mecanismos de resistencia a terapias anti-receptor incluyen, al menos, los siguientes:
-Ausencia de expresión y/o activación del EGFR o HER2
-Coactivación de otros receptores (p.e. HER2, IGF-IR)
-Mutaciones que activen moléculas de transducción deseñal intracelulares tales como Akt o Ras
-Ausencia o niveles bajo de inhibidores del ciclo celular tales como p27.
Tomando en consideración los argumentos que apoyan la tesis del uso de fármacos que inhiben la actividad anti-EGFR se han desarrollado distintas estrategias de inhibición. Por un lado tenemos:
-Anticuerpos monoclonales contra él
-Sustancias inhibidoras de la actividadtirosina-quinasa (1,2)
-Inhibidores de la migración del receptor a la membrana (1,3)
-Inhibidores de la síntesis mediante nucleótidos antisentido (1,4) de todos estos, los dos primeros, anticuerpos e inhibidores de la actividad tirosina-quinasa son los que han alcanzado mayor desarrollo clínico.
2.    La Familia De Receptores De Factores De Crecimiento Epidérmico
En los años 60 se aisló por primeravez EGF-NGF (5). En 1983 se clonó el EGFR(6), en 1985 se hizo el aislamiento y clonaje de HER2/ErbB2/neu, en 1987 se estableció la correlación HER2-pronóstico, y en los años 90 comienza el desarrollo clínico de tratamientos anti-HER.
El receptor de factor de crecimiento epidérmico pertenece a la familia de receptores tirosina quinasa ErbB. Han evolucionado desde un receptor y un ligandoen Caenorhabditis elegans, un receptor y cinco ligandos en Drosophila melanogaster a cuantro receptores y múltiples ligandos en Homo sapiens. Los receptores de mamíferos parecen ser un desarrollo evolutivo de los genes que codifican en Caenorhabditis elegans y Drosophila melanogaster . (8)
Se han descrito cuatro receptores EFG (9), con la siguiente nomenclatura:
          -        ErbB1= HER1=EGFR...