En 2013

En 2013, Joel es un padre soltero que vive a las afueras de Austin, Texas junto con su hija de doce años de edad, Sarah. Una noche, una epidemia causada por el hongo Cordyceps, que transforma a los huéspedes humanos en un monstruo caníbal, causa estragos en los Estados Unidos. Joel, su hermano Tommy y Sarah huyen del caos que azota en la ciudad cercana, sin embargo, Sarah es herida de gravedadpor un soldado y muere en los brazos de Joel. Veinte años más tarde, gran parte de la civilización ha sido destruida por la infección; los sobrevivientes viven en zonas de cuarentena fuertemente vigiladas, en asentamientos independientes y en grupos nómadas. Joel trabaja como contrabandista junto con su compañera, Tess, en una zona de cuarentena en Boston. La pareja inicia una búsqueda para atrapara un gángster local, Robert, a modo de recuperar un alijo de armas. Antes de ser asesinado, Robert revela que negoció la mercancía a las Luciérnagas, un grupo rebelde que lucha contra las autoridades de la zona de cuarentena. Tras esto, la líder Luciérnaga, Marlene, promete entregarles el doble del material robado a cambio de traficar a una niña, Ellie, hacía un grupo de Luciérnagas ubicado a lasafueras de la cuarentena.
Joel, Tess y Ellie realizan una intrusión en las afueras de la zona de cuarentena, pero tras un encuentro con una patrulla, descubren que Ellie está infectada. La infección completa normalmente se produce en menos de dos días, pero Ellie explica haber sido infectada hace tres semanas, por lo que su inmunidad podría llevar a una cura. El trío se las arregla para llegar alpunto de entrega, no obstante, las Luciérnagas del lugar habían sido asesinadas. Desesperada, Tess le confiesa a Joel haber sido mordida durante un encuentro con unos infectados y, creyendo en la importancia de Ellie, se sacrifica contra una patrulla de soldados militares para que Joel y Ellie puedan escapar.
Posteriormente, Joel decide llevar a Ellie hacia su hermano, Tommy, con la esperanza deque él sepa el paradero de las Luciérnagas restantes, pues éste había sido miembro de dicho grupo. Con la ayuda de Bill, un contrabandista que debía un favor a Joel, éste último adquiere un vehículo para hacer su viaje más sucinto. Sin embargo, durante su paso por Pittsburgh, son emboscados por un grupo de bandidos y el coche queda averiado. En esto mismo, la pareja se alía con dos sobrevivientesde un grupo atacado por los bandidos, Henry y su hermano menor Sam, para poder escapar de los mismos. Logrado esto, a Sam lo muerde un infectado y tras al atacar a Ellie, Henry se ve obligado a asesinarlo. Tras el pésame de lo sucedido, Henry se suicida en el acto.
Al llegar el otoño, Joel y Ellie y finalmente encuentran a Tommy en Wyoming, quien ha formado su propio grupo de sobrevivientes enuna presa hidroeléctrica. Joel contempla dejar a Ellie con Tommy, pero después de que Ellie lo confronta acerca de la muerte de su hija, Sarah, decide quedarse con ella hasta el final. Tommy los dirige hacia la Universidad del Este de Colorado. Al llegar, se encuentran con el lugar abandonado y se enteran de que las Luciérnagas se han trasladado a un hospital en Salt Lake City. Mientras los dosabandonan el lugar, son atacados por bandidos y Joel es gravemente herido.
Durante el invierno, las heridas de Joel lo dejan incapacitado y Ellie se ve obligada a cuidar de él. Tras cazar con éxito a un ciervo, Ellie cruza su camino con dos carroñeros caníbales, llamados David y James, quienes le ofrecen ropa y armas, pero Ellie desea medicinas por poco de la carne del venado. Ellie acepta la oferta ycon la ayuda de David combate contra algunos infectados mientras James regresa con las medicinas. Una vez que los tres realizan el intercambio, David y James se revelan como miembros del grupo de saqueadores que fue masacrado cuando los dos visitaron la Universidad de Colorado. De manera que para vengarse, estos dejan que Ellie se vaya con las medicinas para que ésta los guíe hasta su escondite...