Enfermedades Debidas A Mutaciones Puntuales Del Adnmt

Se han identificado más de 150 mutaciones patogénicas en el ADNmt. La mayoría son de herencia materna y se presentan en forma de cuadros multisistémicos - algunos sin embargo, son específicos de tejido (como en la neuropatía óptica de Leber, por ejemplo) y otros esporádicos (como las mutaciones somáticas responsables de miopatías aisladas)



Algunas de las mutaciones aparecen asociadas aalgunos síndromes concretos (mutaciones comunes) y muchas otras solo se han descrito en casos puntuales. Las mutaciones más frecuentemente encontradas en varias poblaciones son: 3243A>G (MELAS), 8344A>G (MERRF), 8993T>G (NARP) y 11778A>G (LHON).



Las mutaciones pueden estar localizadas en los genes codificantes de proteínas del sistema OXPHOS, en los genes de los ARN de transferencia (ARNt) yen los genes que codifican los ARN ribosómicos (ARNr).



El ADNmt presenta un alto índice de mutación por lo que es posible encontrar variaciones sin significado patológico. Las condiciones que debe cumplir una mutación para considerarla patogénica son (Di Mauro, 2009):

– Segrega con el fenotipo

– Afecta a poblaciones étnicas diferentes

– Existe una correlación entre el porcentaje deADNmt mutado y el fenotipo.

– Afecta a dominios funcionales importantes y a bases altamente conservadas en la evolución

– El porcentaje de la mutación suele ser mayor en las fibras COX negativas.

– El defecto molecular puede transmitirse a líneas celulares.



Enfermedades debidas a mutaciones puntuales en genes estructurales (genes codificantes de proteínas).

El ADNmt codifica13 proteínas componentes de cuatro de los cinco complejos del sistema OXPHOS. Las secuencias codificantes de estas proteínas ocupan la mayor parte del ADNmt y, por tanto, son la diana principal para un gran número de mutaciones. La mayor parte de estas producen una proteína con un aminoácido cambiado, por lo que los tejidos afectados mostrarán una disminución de la actividad del complejo del queforma parte dicha proteína.



Las enfermedades mitocondriales más comunes debidas a mutaciones en genes codificantes de proteínas, incluyen (Di Mauro, 2009):



• NEUROPATÍA ÓPTICA HEREDITARIA DE LEBER (LHON):

Es la primera enfermedad debida a una mutación puntual en ADNmt descrita.

Se caracteriza por una pérdida indolora, aguda-subaguda, de la visión central, bilateral (puedeexistir una diferencia de hasta dos meses entre la afectación de uno y otro ojo), de presentación en la segunda o tercera década de la vida, y con afectación predominante de varones. Los primeros síntomas se caracterizan por la aparición de visión borrosa central y desaturación de los colores, siendo un aumento del escotoma centrocecal el signo más característico. La fase aguda se sigue de atrofiaóptica con pérdida de visión permanente.

Aunque lo más frecuente es la presentación en forma de neuropatía óptica bilateral aislada, en ocasiones puede acompañarse de trastornos de la conducción cardíaca (síndrome de preexcitación), distonía o incluso como un síndrome esclerosis múltiple-like (LHON plus).

Tres mutaciones localizadas en los genes de ND1, ND4 y ND6 del complejo I (G3460A, G11778A yT14484C respectivamente) son responsables de más del 90% de los casos. La G11778A es la que provoca la forma más grave de la enfermedad y es la responsable del 50% de los casos. Pueden presentarse tanto en heteroplasmia como en homoplasmia en los pacientes afectados y son de baja penetrancia por lo que solo el 50% de los varones y en torno al 15% de las mujeres portadoras desarrollarán laenfermedad (así, la mayoría de los familiares de los pacientes son asintomáticos a pesar de poseer también la mutación).

El motivo de la mayor prevalencia de la enfermedad en varones aun se desconoce, aunque sugiere la influencia de algún gen nuclear, lo que también podría estar en relación con la baja penetrancia de las mutaciones encontradas.



• SÍNDROME DE LEIGH DE HERENCIA MATERNA (MILS)...