Enzima Ada

Trabajo Práctico:

Deficiencia de la enzima ADA


































Alumno: Gabriel Morán


Profesor: Nicolás De Luca


Curso: 6º “A” E.S.


Año: 2012


Fecha de entrega: 7-12-12

Adenosina Deaminasa (ADA) – una enzima esencial para el desarrollo del sistema inmune

Los fallos en dos enzimas del metabolismo de los nucleótidos depurina, adenosina desaminasa (ADA) y purina nucleósido fosforilasa (PNP), son el origen de dos formas de la inmunodeficiencia combinada grave (SCID, “severe combined inmunodeficiency disease”), la enfermedad de los “niños burbuja”.
El 50% de los casos de SCID está ligado al sexo pues se relaciona con mutaciones en el cromosoma X; el déficit en ADA (OMIM 102700) es la segunda causa de SCID -cercadel 20% de los casos- pero este déficit y el de PNP (OMIM 613179) -4% de los casos- se heredan de manera autosómica recesiva; para ambas enzimas, los genes que las codifican se expresan de forma constitutiva y ubicua aunque con mayores niveles de expresión en células linfoides. La disfunción inmunitaria que produce su déficit se debe a la acumulación de desoxinucleósidos y a su conversión endesoxinucleótidos que resultan tóxicos para los linfocitos y producen apoptosis.
La adenosina desaminasa (ADA), es una enzima esencial para el metabolismo de ciertos tipos de células del organismo, en especial, de las células que se ocupan del desarrollo del sistema inmune, como por ejemplo de los linfocitos T.
Cuando falta, se produce una enfermedad poco frecuente llamada deficiencia de ADA y losniños que nacen con este defecto genético tendrán una forma de la llamada Inmunodeficiencia Combinada Grave.
La deficiencia de adenosin deaminasa se observa en un 25% de los casos con inmunodeficiencia severa combinada. Esta enfermedad es un fenotipo clínico el cual afecta niños que muestran ausencia de antígenos específicos de los linfocitos T y B, diarrea e infecciones recurrentes.
Ladeficiencia en ADA (E.C. 3.5.4.4), enzima del catabolismo de los nucleótidos de purina que tiene como sustratos la adenosina y la desoxiadenosina a las que desamina, respectivamente, a inosina y desoxiinosina, se asocia con una inmunodeficiencia que afecta al desarrollo de las células T, B y NK (“natural killer”) por lo que se produce una linfopenia muy marcada condicionada por la importante expresiónde ADA en tejidos linfoides.
La mayor parte de la adenosina se fosforila (para dar AMP) más que se desamina debido a que la KM de la adenosina quinasa es 1 μM y la de la ADA 25 μM, además, en la mayoría de los tejidos, el AMP es sustrato de la adenilato desaminasa, por ello el flujo que se origina a través de la ruta de degradación de ribonucleótidos de adenina por la ADA es generalmente escaso.En cambio, el dAMP no es sustrato de la adenilato desaminasa y se desfosforila a 2’-desoxiadenosina que es catabolizada luego por la ADA. En ausencia de ADA activa, la desoxiadenosina que se acumula se fosforila generando altos niveles de dATP (50-100 veces por encima de lo normal) especialmente en linfocitos. El dATP actúa como efector negativo de la ribonucleótido reductasa (RR) e inhibe lasíntesis de otros desoxirribonucleótidos bloqueando así la síntesis de ADN y, por tanto, la proliferación celular; a nivel de sistema inmune esto es muy importante porque la respuesta inmune requiere de la proliferación de linfocitos (aunque las bases para la toxicidad en linfocitos B son menos claras).
Hay otras consecuencias de la deficiencia en ADA, se elevan los niveles séricos de adenosina y2’-desoxiadenosina, que también aparece en orina. El aumento del dATP induce la apoptosis e inhibe reacciones de transmetilación debido a alteraciones en el metabolismo de la S-adenosilhomocisteína. En células T maduras no proliferativas, la acumulación de dATP puede provocar roturas en el ADN lo que activa la poli(ADP-ribosa) sintasa y hace disminuir el NAD+, hecho que puede determinar el...