Enzimas

El albinismo es un ejemplo interesante de la variedad de las mutaciones tradicionales ya que
existen alrededor de 100 alelos espontáneos y generados por radiación que presentan cambios sutiles en la molécula de la enzima tirosinasa. El albinismo en los roedores de laboratorio es equivalente al albinismo oculocutáneo tirosinasa negativo en los seres humanos, la forma más común de esta enfermedadautosómica recesiva. La tirosinasa es una enzima esencial para la producción de melanina a partir de tirosina, en particular los pasos de conversión
hacia dihidroxi-fenil-alanina (DOPA) y DOPA-quinona. En los ratones, el alelo himalayan
(Tyrc-h) está asociado a una mutación sin sentido en el codón 422 que resulta en la producción de una enzima termo sensible con producción de melanina sólo enlas regiones mas frías del cuerpo, como las extremidades de las orejas y las patas (equivalente a la mutación presente en los gatos Siameses). Este es sólo un ejemplo de la sutileza de los cambios debidos a mutaciones que podemos encontrar en la función de una proteína. Otros alelos de la
tirosinasa con un fenotipo particular son extreme dilution (Tyrc-e), chinchilla mottled (Tyrc-m),
platinum(Tyrc-p) y ruby eyed dilute (Tyrc-r), entre otros.
Como veremos más adelante, muchas mutaciones generadas por agentes químicos son del tipo
puntual (transiciones o transversiones de bases) y a veces no implican más que una pérdida parcial de la actividad de la proteína. De esta manera, el estudio molecular de mutaciones tradicionaLAS MUTACIONES 203204 MANUAL DE GENÉTICA DE ROEDORES DE LABORATORIOles aporta casi siempre información original y transferible a la especie humana. Para una breve
descripción de los mutantes más usados como modelo de enfermedades humanas, ver el Capítulo IX. Además, existe información sobre cientos de mutaciones espontáneas y dirigidas en el ratón en los siguientes sitios de Internet: http://www.ornl.gov/TechResources/Trans/hmepg.html;http://www.jax.org/resources/documents/imr/ y http://jaxmice.jax.org/jaxmicedb/html/models.shtml.
http://www.transtechsociety.org/docs/books/Benavides_Guenet_2003/07-GENETICA.pdf

En el caso de la Fenilcetonuria, es necesario reducir el nivel de la enzima a menos del 5%
para que algún efecto sea aparente en el fenotipo. Esta enfermedad es causada por
mutaciones en el gen que codifica para la enzima fenialaninahidroxilasase, la cual convierte
el aminoácido fenilalanina a tirosina. Si un individuo es homocigota para alelos que eliminen
completamente cualquier actividad de esta enzima, la fenilalanina no podrá ser
metabolizada y aumentará sus niveles en sangre hasta un punto en el cual comienza a ser
dañina para el cerebro en desarrollo. Es de rutina determinar esta condición en los recién
nacidosmediante el análisis de una pequeña gota de sangre (Test Guthrie). Este estudio ha
revelado que existen pocas personas con una condición conocida como Hiperfenilalaninemia
Benigna. Estos individuos tienen niveles moderadamente altos fenilalanina en sangre. Sus
niveles de fenilalanina hidroxilasa constituyen aproximadamente el 5% del normal. A pesar
de esto, son aparentemente perfectamentesaludables y no sufren de las anormailidades
cerebrales causadas por la falta total de la actividad enzimática.
http://uvigen.fcien.edu.uy/utem/camgen/camgen.pdf
Implicaciones en enfermedades
Debido a que es necesario un fuerte control de la actividad enzimática para la homeostasis, cualquier fallo en el funcionamiento (mutación, incremento o reducción de la expresión o deleción) de una únicaenzima crítica puede conducir al desarrollo de una enfermedad genética. La importancia de las enzimas se pone de manifiesto en el hecho de que una enfermedad letal puede ser causada por el mal funcionamiento de un único tipo de enzima de todos los miles de tipos que existen en nuestro cuerpo.
Un ejemplo de esto es el tipo más común de fenilcetonuria. En esta enfermedad genética se produce una...