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Hijo de Axayácatl y por ello hermano de Moctezuma II Xocoyotzin. En junio de 1520 ya se encontraba prisionero de Hernán Cortés por haber tramado un levantamiento en contra de los españoles. CuandoCortés regresó después de haber derrotado en Zempoala a Pánfilo de Narváez, encontró que Tenochtitlan se había sublevado con motivo de la matanza hecha en el Templo Mayor ordenada por Pedro de Alvarado.Cortés exigió a Moctezuma Xocoyotzin que restableciera el mercado y volviese el pueblo a la tranquilidad. Entonces, a petición de Moctezuma, Cortés puso en libertad a Cuitláhuac para que seencargase de arreglar las cosas. Mas éste, al quedar libre, encabezó el levantamiento y atacó con tal fiereza el cuartel donde estaban los españoles y sus aliados que Cortés, temeroso de ser completamenteaniquilado, exigió a Moctezuma que subiese a la azotea del palacio para arengar a sus súbditos mexicas y pedirles se mantuvieran en paz. Existe la teoría de que Moctezuma fue herido en aquella ocasión deuna pedrada y a los dos días murió. Sin embargo, otros historiadores mencionan que los españoles ya habían matado a Moctezuma, o que en ese momento le dieron muerte.
Desaparecido el tlatoani, losnobles mexicas y los sacerdotes eligieron inmediatamente a Cuitláhuac como su gobernante y jefe de la guerra. Este desplegó una gran actividad para alistar tropas, buscar alianzas con algunos pueblos ytratar de destruir a los invasores.
Cuitláhuac fue el estratega principal de los combates que dieron la victoria a los mexicas en la llamada Noche Triste (30 de junio de 1520) y quien ordenó, que ensu homenaje de coronación, fueran sacrificados todos los españoles y aliados que cayeron prisioneros en el palacio de Axayácatl, a donde la retaguardia de los conquistadores había regresado cuando sehundió el puente portátil que colocaban para pasar las zanjas.
Sin embargo, la viruela acabó con la vida de Cuitláhuac en noviembre de 1520, a solo unas semanas de lograr vencer a los españoles....