estrategias para mejorar la estabilidad de un farmaco

Estrategias para mejorar la estabilidad metabólica
Después de la identificación de restos que contribuyen a la actividad (el farmacóforo) y otros grupos funcionales necesarios para la actividad,varias modificaciones pueden ser utilizados para mejorar la estabilidad metabólica
En general, el metabolismo se puede reducir mediante la incorporación
de grupos funcionales estables (es decir,grupos de bloqueo) en los sitios vulnerables metabólicamente o por la disminución de la lipofilia del compuesto. SAR de sustrato de enzimas que metabolizan
• Desactivación de anillos aromáticos parafacilitar la oxidación mediante la sustitución con grupos fuertemente captadores de electrones (por ejemplo CF3, SO2NH2, SO3)
• Introducción de un grupo de Nt-butil para prevenir la N-desalquilación.
Lasustitución de un enlace de éster lábil con un grupo amida.
• Restringir la molécula en una conformación que es desfavorable para la vía metabólica, más típicamente, la protección del resto lábil porestérico blindaje.
• En ocasiones, la estrategia óptima es anticipar la ruta probable del metabolismo y preparar el metabolito espera si tiene actividad intrínseca adecuada. Por ejemplo, N-óxidosson con frecuencia tan activo como la amina precursora, pero no se someten a más de N-oxidación
Reducir lipófila
Una estrategia para la mejora de la estabilidad metabólica de un compuesto es reducirla lipofilia en general (por ejemplo, log P y logD) de la estructura. Esto es debido a que el sitio de unión de las enzimas que metabolizan es generalmente de naturaleza lipófila y por lo tanto estasenzimas más fácilmente aceptar moléculas lipófilas
El bloqueo de los grupos metabólicamente lábiles
Un enfoque mucho más elegante a la mejora de la estabilidad metabólica es eliminar o bloquear elsitio vulnerable del metabolismo. Por ejemplo , los sitios que han sido identificados como potencialmente lábiles a la oxidación ( por ejemplo, posiciones bencílicos o alílicos ) puede ser bloqueado a...