estudiante

BASES MOLECULARES Y PATOGÉNESIS DEL SHOCK SÉPTICO
Durante los años 70 Lewis Thomas popularizó la teoría de que la sepsis es mas una incontrolada respuesta defensiva del huésped que un efecto directo de los microorganismos7. Tal planteamiento cobra fuerza hoy en día una vez que numerosas investigaciones ponen de manifiesto que un gran número de mediadores humorales y de productos celulares estánindolucrados en esta exagerada respuesta sistémica.
El sistema inmune innato es la primera línea de defensa contra la infección y es activado cuando un patógeno cruza las barreras de defensa naturales del huésped. Estas consisten en elementos solubles (vía alterna del sistema de complemento, proteínas de fase aguda, inmunoglobulinas y citoquinas) y elementos celulares monocitos, macrófagos,neutrófilos, células dendríticas y células natural killer).
A. La Presentación del Antígeno y la Producción de Citoquinas: La detección de microorganismos invasores es mediada por una familia de receptores de reconocimiento expresados sobre la superficie de las células de inmunidad innata llamados Toll-Like-Receptors o TLR. Los TLRs son receptores de señalización transmenbrana esenciales del sistemainmune innato de los mamíferos que alertan al hospedero de la presencia de un invasor microbiano y constan de un dominio extracelular y un dominio intracelular. La familia de receptores TLR consta de mas de diez componentes descritos en el ser humano hasta la fecha, de los cuales, solo siete interactúan con modelos bacterianos.
De ellos los más importantes son el TLR-4, el TLR-2, el TLR-5 y elTLR-9. Dichos receptores reconocen las estructuras llamadas modelos moleculares asociados a patógenos que incluyen endotoxinas (lipopolisacaridos), peptidoglicanos, ácido lipoteicoico, lipopeptidos, flagelinas y RNA viral.
Los lipopolisacaridos (LPS) liberados por las bacterias Gram negativas son transportados por una proteína denominada proteína de unión a lipopolisacarido (LBP). El receptorcelular del complejo LPS-LPB es una molécula llamada CD-14, que es un antígeno de diferenciación presente en monocitos y macrófagos. Los complejos CD14-LPS liberan el LPB para permitir su unión al dominio extracelular del receptor de reconocimiento Toll-Like-Receptor 4 (TLR-4)4.
Existe una proteína secretada llamada MD-2 que es asociada con el dominio extracelular del TLR-4 la cual recientemente hademostrado uniones directas al LPS independientemente del CD14 o LPS-LPB lo que sugiere un rol especifico en el reconocimiento del LPS que contribuye a la modulación de la respuesta proinflamatoria de las células efectoras 9,10.
Las bacterias Gram positivas pueden causar sepsis por dos mecanismos. El primero de ellos por producción de exotoxinas que se unen a moléculas del MHC-II de célulaspresentadoras de antígeno y a cadenas Vβ de receptores de células T las que a su vez activan un gran numero de células T para producir cantidades masivas de citoquinas proinflamatorias ( es el caso de enterotoxinas estafilococicas, toxina-1 del síndrome de shock tóxico y exotoxinas pirogénicas del estreptococo) y el segundo probablemente por estimulación de respuesta inmune innata a través de mecanismossimilares a los identificados en la sepsis por Gram negativos como el que involucra a los Toll-Like-Receptors 2 (TLR-2) que han demostrado mediar respuestas celulares contra bacterias Gram positivas y sus estructuras celulares (peptidoglicano, lipoproteínas, ácido lipoteicoico y modulina fenol-soluble)8.
Por su parte el TLR-5 es el receptor para la flagelina bacteriana y el TLR-9 es requeridopara la activación celular por DNA bacteriano permitiendo su distinción del DNA humano10 .
Cuando un receptor de reconocimiento se une a una de esas estructuras, activa varias vías de señalización intracelular resultando en la activación de factores de trascripción como el NF-κB, la AP-1, el Fos y el Jun. De ellos tal vez el mas estudiado es el NF-κB el cual esta compuesto de una familia de...