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Tema 16.- daño celular inducido por RADICALES LIBRES. PROTECCIÓN CELULAR.
Como se ha comentado anteriormente, dos de los mecanismos principales del daño celular inducido por xenobióticos son:
1.- aumento de la formación de ESPECIES REACTIVAS DE oxígeno (radicales libres, peróxidos, etc.), con el consiguiente estrés oxidativo. La evolución de estos procesos ha necesitado de la evoluciónparalela de sistemas de protección.
2.- unión covalente a macromoléculas (proteínas, polisacáridos, lípidos, ADN) que pierden su función y expresan el daño celular.


estrés oxidativo
El estrés oxidativo es un estado de la célula en el cual se encuentra alterada la óxido-reducción intracelular, es decir el balance entre prooxidantes y antioxidantes. Este desbalance se debe a una excesivaproducción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y/o por deficiencia en los mecanismos antioxidantes, conduciendo a daño celular.
ESPECIES REACTIVAS DE OXÍGENO.
El oxígeno es necesario para la vida, pero en determinadas condiciones, por reacciones de naturaleza química, por acción enzimática, por efecto de las radiaciones ionizantes, etc., pueden producirse una serie de ROS (moléculas o radicaleslibres), capaces de reaccionar con otros compuestos presentes en el organismo y, consecuentemente, llegar a producir un daño celular. Un radical libre (RL) es aquella especie química, cargada o no, que tiene en su estructura al menos un electrón desapareado. Los RL son muy peligrosos porque son muy inestables y, por tanto, tienen una vida media muy corta (tienden a aparearse robando electrones).Los radicales libres de oxígeno (RLO) se pueden generar a nivel intra o extra celular. Una de las principales fuentes es la cadena respiratoria.

FUENTES DE RADICALES LIBRES DE OXÍGENO
EXTRACELULARES INTRACELULARES
- Humo de cigarrillos - Transporte de electrones mitocondrial
Luz solar - Reacciones del complejo citocromo P450 en RE
Oxidación de drogas (CCl4)(metabolismo de xenobióticos)
Radiaciones ionizantes - Metabolismo de ácidos grasos en los peroxisomas
Shock térmico - NADPH oxidasa de membrana
Sustancias cíclicas de (especialmente en células inflamatorias)
naturaleza redox (paraquat) - Subproductos de R. enzimáticas (xantina oxidasa)
- Células fagocíticas

Las ROS más importantes son:

a) Aniónsuperoxido: O2 + e- O2-.
b) Peróxido de hidrógeno: 2O2-. + 2H+ H2O2 + O2
c) Radicales hidroxilo: H2O2 + O2-. O2 + HO- + HO.
Por otra parte, el H2O2 puede reaccionar con metales divalentes (libres o unidos a proteínas) y producir HO. vía reacción de Fenton. El ejemplo tipo con Fe++ libre, ocurre según la siguiente reacción:Muchos xenobióticos, directa o indirectamente, pueden causar estrés oxidativo como un componente de su toxicidad, al formar ROS parcialmente reducidos que son a su vez oxidantes muy reactivos y, consecuentemente, muy peligrosos.
EJEMPLO. El citocromo c tiene una ruta de oxidación alternativa a la normal por acción del paraquat (herbicida bipiridilo hepatotóxico). Obsérvese la formación deradicales libres.










Destino MOLECular DEL ESTRES OXIDATIVO
Cuando las especies reactivas oxidantes superan las defensas antioxidantes se produce el estrés oxidativo, hay daño a macromoléculas. El posible destino celular bajo condiciones de estrés, dependerá de varios factores: el contenido endógeno de defensas antioxidantes, el grado de estimulación de las mismas bajo lacondición de estrés, la reversibilidad de las modificaciones a macromoléculas producidas, la magnitud del estrés oxidativo y sus consecuencias funcionales.
LOS COMPUESTOS CELULARES MÁS SENSIBLES a los efectos de estos oxidantes son:
1. Las proteínas
2. Los lípidos insaturados
3. Los ácidos nucleicos
4. Los carbohidratos.

destinos moleculares del daño oxidativo

Oxidación de proteínas...