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En 1508, el rey Fernando el Católico sometió a concurso la conquista de Tierra Firme.[cita requerida] Se crearon dos nuevas gobernaciones en las tierras comprendidas entre los cabos de la Vela(Colombia) y de Gracias a Dios, (en la frontera entre Honduras y Nicaragua). Se tomó el golfo de Urabá como límite de ambas gobernaciones: Nueva Andalucía al este, gobernada por Alonso de Ojeda, y Veragua al oeste, gobernada por Diego de Nicuesa.
En 1509, hubo una expedición comandada por el bachiller y Alcalde Mayor de Nueva Andalucía Martín Fernández de Enciso que salió a socorrer a su superiorjerárquico, el gobernador Alonso de Ojeda. Ojeda junto con setenta hombres, había fundado el poblado de San Sebastián de Urabá en Nueva Andalucía, lugar donde después se levantaría la ciudad de Cartagena de Indias; sin embargo, cerca del establecimiento existían muchos indígenas belicosos que usaban armas venenosas, y Ojeda había sido herido de una pierna. Poco después, Ojeda se retiró en un barco a LaEspañola, dejando el establecimiento a cargo de Francisco Pizarro, que en ese momento no era más que un soldado en espera de que llegara la expedición de Enciso. Ojeda pidió a Pizarro que se mantuviera con unos pocos hombres por cincuenta días en el poblado, o que de lo contrario usara todos los medios para regresar a La Española.
Hombre de fuerte carácter y poco dispuesto a la actividadsedentaria, participó en la expedición de Alonso de Ojeda que exploró América Central y Colombia (1510) y luego en la de Vasco Núñez de Balboa que culminó en el descubrimiento del Mar del Sur (más tarde océano Pacífico) en 1513.
En enero de 1519, Francisco Pizarro arrestó a Vasco Núñez de Balboa por orden de Pedro Arias de Ávila, Gobernador de Castilla de Oro. De 1519 a 1523, fue encomendero yalcalde de Panamá. Existen discrepancias sobre el estado de la fortuna de Pizarro durante su estancia en Panamá. Al respecto, Horacio Urteaga afirmó que:
Éste es el único cronista que asegura que la situación económica de Pizarro y Almagro era holgada. Quintana y Mendiburu, que mucho averiguaron sobre la vida de los conquistadores, aseguran que Pizarro era uno de los moradores de Panamá menosacaudalados, y cuando llegó el caso de la famosa contrata para descubrir el Perú, ambos socios no pudieron poner otra cosa que su industria personal y su experiencia.
En efecto, en 1524, Pizarro se asocia con Diego de Almagro y Hernando de Luque, un hombre influyente, cura de Panamá, para conquistar "Birú" o "El Birú" (el Imperio inca del Perú), del que tenían vagas noticias, repartiéndose las...
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