etabolismo de nucleotidos de purina y pirimidina


INTRODUCCIÓN

Los requerimientos metabólicos para los nucleótidos y sus bases relacionadas pueden lograrse tanto por la ingesta dietética o por la síntesis de novo a partir de precursores de bajo peso molecular. De hecho, la capacidad recuperar los nucleótidos de fuentes internas del cuerpo disminuye cualquier requisito alimenticio por los nucleótidos, así las bases de purina y de pirimidinano son requeridas en la dieta. Las vías de recuperación son una fuente importante de nucleótidos para la síntesis de ADN, ARN y cofactores enzimáticos.
La hidrólisis extracelular de ácidos nucleicos injeridos ocurre a través de las acciones coordinadas de endonucleasas, de fosfodiesterasas y de nucleósido fosforilasas. Las endonucleasas degradan el ADN y el ARN en los sitios internos dando lugara la producción de oligonucleótidos. Los oligonucleótidos son posteriormente digeridos por las fosfodiesterasas que actúan desde sus extremos hacia el interior de estos, liberando nucleósidos libres. Las bases son hidrolizadas desde los nucleósidos por la acción de las fosforilasas que producen ribosa-1-fosfato y bases libres. Si los nucleósidos y/o las bases no son reutilizadas las bases depurina se degradan también a ácido úrico y las pirimidinas a β-aminoisobutirato, NH3 y CO2.
Tanto las vías de síntesis de salvataje, como las vías de síntesis de novo de purina y de pirimidina conducen a la producción de nucleósido-5’-fosfato a través de la utilización de un azúcar intermediario activado y de una clase de enzimas llamadas fosforibosiltransferasas. El azúcar activado que se utiliza esel 5-fosforibosil-1-pirofosfato, PRPP. El PRPP es generado por la acción de la PRPP sintetasa y requiere de energía en forma de ATP como se muestra:

Se observa que esta reacción libera AMP. Por lo tanto, 2 equivalentes de fosfato de alta energía son consumidos durante la reacción.
BIOSÍNTESIS DEL NUCLEÓTIDO DE PURINA
El sitio principal de la síntesis de purina está en el hígado. La síntesisde los nucleótidos de purina comienza con el PRPP y conduce al primer nucleótido completamente formado, inosina-5’-monofosfato (IMP). La base de purina sin la ribosa unida es la hipoxantina. La base de purina es construida sobre la ribosa mediante varias reacciones de amidotransferasa y transformilación. La síntesis de IMP requiere de cinco moles de ATP, dos moles de glutamina, una mol de glicina,una mol de CO2, una mol de aspartato y dos moles de formato. Los restos de formilo se realizan en tetrahidrofolato (THF) en forma de N10-formil-THF o N5,N10-metenil-THF.
Las actividades que catalizan reacciones 2, 3, y 5 están todos contenidos en un único enzima multifuncional codificada por el gen GART (phosphoribosylglycinamide formiltransferasa / phosphoribosylglycinamide sintetasa /phosphoribosylaminoimidazole sintetasa). Reacciones 6 y 7 son catalizadas por una enzima multifuncional codificada por el gen PAICS (carboxilasa phosphoribosylaminoimidazole). Los dos últimos reacciones (9 y 10) son catalizadas por una enzima multifuncional codificada por el Gen ATIC (5-aminoimidazol-4-carboxamida ribonucleótido formiltransferasa / IMP ciclohidrolasa).



CLÍNICA DEL METABOLISMO DEPURINA
Los problemas clínicos asociados al metabolismo del nucleótido en humanos son predominantemente el resultado del catabolismo anormal de las purinas. Las consecuencias clínicas del metabolismo anormal de purina se extienden de desordenes medios a severos e incluso fatales. Las manifestaciones clínicas del catabolismo anormal de purina se presentan desde la insolubilidad del producto derivadode la degradación, ácido úrico. La Gota es una condición que resulta de la precipitación del urato como cristales monosódicos de urato (MSU) o de dihidrato pirofosfato de calcio (CPPD) en el líquido sinovial de las articulaciones, conduciendo a inflamación severa y a artritis. La respuesta inflamatoria se debe a la reacción de los cristales con un sistema inflamatorio lo que resulta en la...